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前腺纪实 | 2025前列腺癌治疗新视野：从ESMO前沿数据到达罗他胺的全景解析

11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前列腺癌的治疗格局正经历着一场深刻的变革。随着新一代雄激素受体抑制剂（ARi）的临床应用不断深化，治疗关口持续前移，系统治疗与局部治疗的融合日益紧密，“ADT+”模式已成为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）治疗的主流。在这一进程中，达罗他胺凭借其独特的分子结构和卓越的临床数据，在前列腺癌各疾病阶段发挥积极作用。前腺纪实特别邀请福建大学附属省立医院叶烈夫教授、刘振华教授、林贵山教授、吴进锋教授、郑建萍教授、魏永宝教授、张若晨教授结合2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的最新数据，系统性梳理达罗他胺在mHSPC、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）治疗升级以及联合局部治疗探索中的关键进展，以期为临床实践提供有价值的参考。

ESMO 2025重磅数据：优化mHSPC治疗策略，拓展新辅助应用边界

在今年的ESMO大会上，围绕达罗他胺发布了多项重磅研究，尤其是在mHSPC治疗领域，进一步巩固了其临床价值。

ARASENS事后分析¹：先行ADT显著降低多西他赛相关重度中性粒细胞减少症风险

ARASENS研究确立了达罗他胺+ADT+多西他赛“三联疗法”在mHSPC患者中的生存获益。本次公布的事后分析，旨在探讨先行雄激素剥夺治疗（ADT）对多西他赛所致重度（≥3级）中性粒细胞减少症的影响。分析纳入847例患者，结果显示，在多西他赛治疗前已启动ADT的“先行ADT组”，其首次治疗时发生≥3级中性粒细胞减少症的概率显著低于未先行ADT的患者（11.4% vs 17.2%, P=0.0328）。这一发现为临床实践提供了重要启示：在计划采用三联疗法时，先行给予ADT和达罗他胺，能为患者提供一个适应期，从而改善后续化疗的安全性与耐受性。

ARANOTE研究事后分析²：达罗他胺“双联疗法”疗效不受年龄限制

ARANOTE研究旨在评估达罗他胺联合ADT在mHSPC患者中的疗效。此次按年龄（<65岁、65-74岁、≥75岁）进行的分层分析显示，与安慰剂组相比，达罗他胺在所有年龄亚组中均展现出一致且显著的获益。无论是影像学无进展生存期（rPFS）、至mCRPC时间，还是至PSA进展时间，达罗他胺均稳定地降低了疾病进展风险，且对健康相关生活质量（HRQoL）有积极影响。这一结论有力地证明了达罗他胺方案广泛的适用性，对于身体状况各异、合并症复杂的不同年龄段患者，尤其是高龄患者，都是一个可靠的治疗选择。

新辅助治疗探索³：达罗他胺联合ADT用于局部晚期高危/极高危前列腺癌

一项单臂II期临床试验，探索了达罗他胺联合ADT作为新辅助治疗，用于高危/极高危局部晚期前列腺癌（HRLPC/VHRLPC）患者的安全性和有效性。研究结果显示，经过6个月的新辅助治疗后，69.4%的患者实现了生化完全缓解（术前PSA<0.1 ng/mL），57.1%的患者出现病理降期。该疗法总体耐受性良好，3级肝功能障碍发生率为7.5%。这一积极的探索表明，达罗他胺联合ADT的新辅助方案有望成为HRLPC和LAPC患者的一种有效且安全的治疗选择，为后续根治性手术创造了更优条件。

专家讨论：2025 ESMO的数据进一步优化了现有治疗策略的临床应用细节。ARASENS研究的事后分析结果与临床实践经验高度契合，即先使用ADT和ARi让患者平稳度过导入期，再叠加多西他赛化疗，有助于管理治疗相关毒性，提高患者的治疗完成率。ARANOTE研究则打消了临床对于年龄因素是否影响疗效的顾虑，证实了达罗他胺方案在全人群中的普适性，我们期待其双联疗法适应症能尽快在中国获批，惠及更多患者。同时，达罗他胺在新辅助治疗领域的探索令人鼓舞，短期疗效指标的改善非常显著，未来更期待看到这些早期获益能否转化为长期的生存优势。

nmCRPC治疗升级：超越传统，二代ARi开启早期干预新时代

在nmCRPC阶段，及时干预对于延缓转移、延长生存至关重要。然而，传统的一代ARi（如比卡鲁胺）联合ADT的治疗模式面临诸多挑战。

一代ARi的局限性：PSA抑制能力有限，存在耐药机制缺陷

临床研究证实，无论接受何种治疗，将PSA水平降低至0.2 ng/mL以下均能为CRPC患者带来更好的生存预后^4,5。然而，比卡鲁胺为代表的一代ARi在PSA抑制深度和持久性上均显不足。研究显示，比卡鲁胺治疗nmCRPC的中位无进展生存期（PFS）仅为8.6个月⁶。从机制上看，比卡鲁胺与雄激素受体（AR）的亲和力较低，约为新型ARi的1/10，并且在特定条件下（如AR过表达或突变），易从抑制剂转变为激动剂，反而加速疾病进展^7,8。这些固有的机制缺陷，决定了其在nmCRPC治疗中的局限性。

二代ARi的优势：强效抑制AR，显著改善生存结局

以达罗他胺为代表的二代ARi，通过更强的AR亲和力、抑制AR核转位及AR介导的基因转录，有效克服了一代药物的耐药问题⁹。临床数据显示，达罗他胺能够带来深度且快速的PSA缓解，在治疗≥12个月的患者中，PSA90（PSA下降≥90%）的缓解率高达75%¹⁰。里程碑式的ARAMIS研究结果表明，对比安慰剂，达罗他胺可将nmCRPC患者的死亡风险显著降低41%（HR 0.59）¹¹。最新的真实世界研究（DEAR研究）数据也进一步佐证，与其他二代ARi相比，达罗他胺在延缓患者进展至mCRPC方面疗效更优（风险降低高达41%），且因不良事件导致的停药率更低，展现了更佳的安全性¹²。

专家讨论：临床上仍有部分患者在使用ADT联合比卡鲁胺治疗，当PSA水平开始上升并超过0.2 ng/mL时，即提示疾病进展风险增高。鉴于一代ARi存在明确的机制缺陷和有限的疗效，此时应果断考虑升级为二代ARi治疗。达罗他胺等二代ARi不仅疗效更强，其独特的分子结构带来的高安全性也为长期用药提供了保障。在nmCRPC阶段进行早期、有效的干预是延缓转移、改善患者长期预后的关键决策点。我们期待未来有更多前瞻性研究，为从一代ARi切换至二代ARi的最佳时机和获益人群提供更高级别的循证医学证据。

系统治疗联合局部治疗：探索mHSPC治疗新范式，迈向多学科综合管理

随着系统治疗效果的增强，联合局部治疗以期达到更深层次缓解、延缓耐药，已成为mHSPC，特别是寡转移患者的重要探索方向。

指南推荐与临床证据：奠定综合治疗地位

最新的2025版CSCO与NCCN指南均已将“ADT+ARi”或“ADT+ARi+多西他赛”等联合治疗方案列为mHSPC患者的I级推荐。与此同时，局部治疗的价值也日益凸显。一项来自中国的研究显示，在寡转移mHSPC（OMPCa）患者中，ADT联合根治性局部治疗（手术或放疗）相较于单纯ADT，显著改善了患者的rPFS（HR 0.43）、OS（HR 0.44）和PSA-PFS（HR 0.44），为系统治疗联合局部治疗的模式提供了有力证据¹³。

达罗他胺的探索：积极布局“系统+局部”前沿领域

基于良好的安全性和确切的疗效，达罗他胺正在积极探索与各类局部治疗手段的联合应用。目前，多项由中国研究者发起的临床试验正在进行中，旨在探索达罗他胺（双联或三联）联合减瘤性前列腺癌根治术（cRP）、放疗（EBRT）乃至高强度聚焦超声（HIFU）等不同局部治疗方式，在不同瘤负荷mHSPC患者中的疗效与安全性。这些研究覆盖了从低瘤负荷到高瘤负荷、从新诊断到复发的各类mHSPC患者，有望为未来的多学科综合治疗（MDT）提供关键数据支持。福建省立医院也在开展基于达罗他胺的三联疗法联合PSMA PET/CT引导局灶治疗在前列腺癌患者中的应用：一项多中心回顾性研究，目前初步结果已经投稿ESMO ASIA并被接受。研究结果显示在mHSPC患者中，达罗他胺三联疗法联合PSMA PET/CT引导局灶治疗可实现较高的疾病控制率和良好的安全性，体现了多模式精准治疗策略的优势。该研究结果有待在前瞻性研究中进一步验证。

专家讨论：前列腺癌的治疗正全面迈向综合治疗时代。随着PSMA PET/CT等精准影像学技术的普及，我们能够更精确地定义肿瘤负荷、识别转移病灶，这为制定个体化的“系统+局部”联合治疗方案创造了前提。未来一个重要趋势，便是在强化治疗（如包含达罗他胺的三联或双联方案）的基础上，借助精准影像引导，对筛选后的原发灶和寡转移灶进行积极的根治性手术或放疗，以期实现“标本兼治”的治疗效果。这需要肿瘤内科、泌尿外科、放疗科等多学科团队的紧密协作，通过MDT讨论，为每一位合适的mHSPC患者量身定制最佳的综合治疗策略，以期实现临床治愈或最大程度地延长生存。

总结

前列腺癌的治疗已经进入一个以精准诊断为基础、强效系统治疗为核心、多学科综合管理为趋势的新纪元。从2025年ESMO大会的前沿数据中，我们不仅看到了达罗他胺在mHSPC治疗中优化用药时机、覆盖全年龄段人群的坚实证据，也见证了其在新辅助治疗领域的巨大潜力。在nmCRPC阶段，以达罗他胺为代表的二代ARi凭借明确的机制优势和卓越的临床获益，正推动治疗关口前移，早期升级治疗策略已成为必然选择。展望未来，达罗他胺与手术、放疗等局部手段的深度融合，预示着mHSPC患者的治疗模式将更加立体和个体化。总体而言，随着循证医学证据的不断丰富，以达罗他胺为代表的创新疗法正在重塑前列腺癌的全程管理路径，引领我们向着为患者带来更长生存、更优生活质量的目标稳步迈进。

参考文献

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