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黄刚教授：泽布替尼为基础的ZID方案在TN WM患者中的疗效与安全性双优，中国患者数据点亮治疗新希望

11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，主要病理特征为骨髓中浆细胞样淋巴细胞浸润，并伴随单克隆IgM增高。约95%的WM患者携带MYD88 L265P突变，该突变通过招募布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）持续激活下游NF-κB信号，驱动肿瘤细胞的增殖与存活^[1]。尽管一代BTK抑制剂已在WM中显示出良好的疗效，但单药治疗易引发难以耐受的毒性反应，导致患者提前停药甚至IgM反跳性升高。

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，与一代BTK抑制剂相比，能实现对BTK高选择性且更持久的抑制，同时安全性良好，有望成为WM患者一线治疗的优选方案。一项研究评估了泽布替尼联合伊沙佐米和地塞米松（ZID方案）用于初治（TN）WM患者的疗效和安全性^[2]。【肿瘤资讯】特邀汕头大学医学院附属粤北人民医院黄刚教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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限时治疗新选择！ZID方案为TN WM患者带来高缓解与持久生存，安全性优异

该研究是一项单中心Ⅱ期临床试验，纳入年龄≥18岁、ECOG评分为0~2分、预期生存期≥6个月的TN WM患者。研究的排除标准包括存在严重并发症、与淋巴瘤无关的肝肾功能损伤或临床神经系统功能障碍的患者。

入组患者首先接受6个周期（28天为1个周期）ZID方案的诱导治疗，每2个周期进行一次疗效评估。在诱导治疗阶段，WM患者口服泽布替尼160mg，每日2次；在每个周期的第1、8、15天口服伊沙佐米4mg联合地塞米松20mg（ID方案）。若入组患者达到微小缓解（MR）及以上，则继续接受ZID方案治疗；若患者经过初始4个周期治疗后仍未缓解，则退出本研究。

完成6个周期诱导治疗后，WM患者进入24个周期的巩固治疗阶段。在巩固治疗阶段，患者将口服泽布替尼160mg，每日2次；ID方案，每3个月给药一次。另外，研究将在治疗最后一个月停用泽布替尼，仅对患者进行ID方案治疗，以预防IgM反跳性升高。

该研究的主要终点为接受6个周期ZID方案治疗后的深度缓解率（非常好的部分缓解[VGPR]及以上）；关键次要终点包括安全性、客观缓解率（ORR）、主要缓解率（MRR）、完全缓解（CR）率、VGPR率、部分缓解（PR）率和微小缓解（MR）率；其他终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。

2020年7月~2022年8月，该研究共纳入24例TN WM患者并完成诱导治疗。入组患者的中位年龄为62岁（范围：32~73岁）；其中6例（25.0%）患者ISSWM评分为高危；23例患者（95.8%）存在MYD88 L265P突变；19例（90.5%）患者存在IGHV突变；7例（29.2%）患者存在del (6q)；5例（20.8%）患者存在CXCR4突变。

24例入组患者均完成诱导治疗，ZID方案治疗的中位持续时间为16.0个月（范围：6.0~24.0个月）。治疗后，1例（4.2%）患者达到CR，10例（41.6%）患者达到VGPR，12例（50%）患者达到PR，1例（4.2%）患者达到MR。研究的MRR为95.8%（95%置信区间[CI]：87.2%~104.5%），深度缓解率为45.8%（95%CI：24.3%~67.3%）。

在5例CXCR4突变患者中，3例（60%）患者达到PR，2例（40%）患者达到VGPR；CXCR4突变患者与无CXCR4突变患者的深度缓解率分别为40%和50%，差异无统计学意义（P=0.594）（图1）。

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图1.入组患者的缓解情况

中位随访30.9个月（范围：15.0~40.5个月），研究的中位PFS为40.0个月（95%CI：35.5~44.5个月），中位OS未达到（图2）。达到深度缓解患者的中位PFS未达到，略高于未达到深度缓解的患者（37.0个月）（95%CI：28.1~45.8个月，P=0.283）；两组患者的中位OS无显著差异。

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图2.入组患者的PFS和OS情况

CXCR4突变患者的中位PFS为32.1个月，与无CXCR4突变患者（40个月）相比无显著差异（P=0.554，风险比[HR]：1.860，95%CI：0.123~28.02）；两组患者的中位OS也无显著差异（CXCR4突变vs无CXCR4突变：32.1个月vs未达到，P=0.247，HR：4.45，95%CI：0.124~160.1）（图3）。

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图3.CXCR4突变无CXCR4突变患者的PFS和OS情况

安全性方面，研究中最常见的血液学不良事件（AE）为中性粒细胞减少（33.3%）、血小板减少（29.2%）和白细胞减少（16.7%）；最常见的非血液学AE为失眠（20.8%）、发热（20.8%）、皮疹（16.7%）、感染（16.7%）、周围神经病变（16.7%）和疲劳（16.7%）。

研究中≥3级AE包括感染（12.5%）、血小板减少（8.3%）、失眠（4.2%）、高血糖（4.2%）和瘙痒（4.2%）。1例WM患者在停药后因阑尾炎住院治疗；2例患者发生COVID-19感染，其中1例患者在治疗30.5个月时因COVID-19感染死亡（与治疗无关）。

此外，在12例停药的患者中，75%（9/12）的患者出现IgM反跳性升高，其中位持续时间为2周（范围：2~4周）。在IgM反跳性升高患者中，3例患者在无医生指导的情况下自行恢复泽布替尼治疗；1例患者在停药6个月后因COVID-19感染死亡；其余5例患者在中位6个月（范围：4~16个月）的观察期内持续监测IgM情况，未出现明显的临床症状。

综上所述，本研究表明，ZID方案在TN WM患者中具有较高的深度缓解率和良好的安全性，可为希望接受含BTK抑制剂限时治疗的WM患者提供一种有效的选择。

专家点评

黄刚教授

汕头大学医学院附属粤北人民医院

血液内科行政负责人
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
广东省韶关市医师协会血液内科医师分会主任委员
广东省医师协会血液科医师分会常务委员
广东省医师协会血液科医师分会青年医师学组副组长
广东省精准医学应用学会精准免疫治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会干细胞及免疫细胞治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会血液分会副主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会常务委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会常务委员
广东省医师协会肿瘤重症专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省医学会血液病学分会委员
擅长于各种血液病，特别是恶性血液病（如急性、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的诊断与治疗以及恶性血液病的造血干细胞移植。
在国内外期刊发表论文 10 余篇，其中以第一作者或通讯作者在 EJMC、MJHID、JINT MED RES 等杂志发表 SCI论文6篇，主编血液病专著2部

黄刚教授点评：
WM是一种罕见的惰性非霍奇金淋巴瘤，其发病率仅占所有非霍奇金淋巴瘤的1~2%。MYD88基因编码BCR信号通路的关键适配器蛋白，其L265P热点突变在WM患者中发生率高达95%以上。共价BTK抑制剂通过不可逆地抑制BTK，阻断MYD88突变介导的BCR信号持续激活，在WM治疗中展现出显著且持久的临床疗效。然而，随着一代BTK抑制剂在WM临床中的应用更加广泛，其耐药问题逐渐凸显，药物毒性可能会导致WM患者停药，且停药后患者的IgM水平会快速反跳性升高。因此，如何在保证BTK抑制剂疗效的同时提升安全性，成为WM临床治疗亟待攻克的难题。

相比一代BTK抑制剂，泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，对BTK的抑制更加精准且持久，为WM相关联合治疗方案的优化奠定了坚实基础。该研究评估了以泽布替尼为基础的ZID方案在TN WM中的疗效和安全性。研究中采用“诱导+巩固”的限时治疗模式，既避免了BTK抑制剂长期单药的用药压力，又通过最后1个月停用泽布替尼、仅用ID方案的研究设计，针对性预防IgM反跳性升高。这种兼顾疗效与安全性的方案设计，在WM治疗的临床研究中颇具创新性。

从疗效数据来看，研究的整体MRR高达95.8%，深度缓解率达45.8%，意味着泽布替尼能使更多WM患者获得更深层次的疾病控制，这对改善长期预后具有重要意义。

在长期获益方面，中位随访30个月时，WM患者的中位PFS达40个月，中位OS尚未达到，且深度缓解患者的中位PFS未达到，进一步证实了ZID方案可为WM患者带来持久的疾病控制。值得注意的是，该研究中CXCR4突变患者与无CXCR4突变患者相比，两者的深度缓解率、中位PFS均无统计学差异，这一结果打破了BTK抑制剂联合方案对CXCR4突变WM患者疗效不佳的固有认知，为这类高危患者带来了新的治疗希望。

安全性层面，该研究中最常见的血液学AE为中性粒细胞减少和血小板减少，非血液学AE以失眠和发热为主，且≥3级AE的发生率较低，未出现严重治疗相关AE导致的死亡。此外，尽管12例停药患者中有9例患者出现IgM反跳性升高，其中位持续时间仅2周，且多数患者未出现明显的临床症状，这一结果与方案设计中“预防IgM反跳性升高”的目标基本契合，也为后续患者IgM反跳性升高的临床管理提供了明确的应对方向。

总之，该研究证实了ZID限时方案在TN WM中优异的疗效和安全性，推动WM治疗向“深度缓解-可停药”的新阶段迈进，为中国惰性B细胞淋巴瘤的固定疗程管理提供了高质量的循证证据。

参考文献

[1] Treon SP, Xu L, Guerrera ML, et al. Genomic Landscape of Waldenström Macroglobulinemia and Its Impact on Treatment Strategies. J Clin Oncol. 2020 Apr 10;38(11):1198-1208.
[2] Xiong W, Yan Y, Wang T, et al. Zanubrutinib plus Ixazomib and Dexamethasone in Newly Diagnosed Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia: A Phase II Study. Clin Cancer Res 15 May 2025; 31 (10): 1856–1864.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally