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前腺纪实| 从nmCRPC精准管理到APCCC共识的前沿解读

11月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前列腺癌作为全球男性常见的恶性肿瘤，其治疗策略正向精准化、多模式联合治疗的深刻演进。疾病进展的高度异质性要求临床医生必须洞悉不同阶段的核心矛盾，并依据高级别循证医学证据做出最优决策。以何书一教授为主席，特邀孙方浩教授和刘一锐教授作为讲者，聚焦于非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）这一关键窗口期，与冯辉教授、姜海教授、李冬冬教授、李阳教授、倪亮亮教授、宋松教授、宋震教授、王磊教授、王顺甫教授、探讨“见微知著”式的早期、强效干预如何为患者“倍享生机”；其次，专家将立足于2024年晚期前列腺癌共识会议（APCCC）的最新成果，对热点问题进行深度解读，以期为临床实践提供参考。

见微知著——把握nmCRPC关键窗口，优化治疗选择

在nmCRPC阶段，患者尚未出现影像学可证实的远处转移，但其前列腺特异性抗原（PSA）水平在持续雄激素剥夺治疗（ADT）下依然上升。真实世界数据显示，nmCRPC患者一旦进展为mCRPC，中位总生存期（OS）仅25.6个月。因此这一阶段的管理质量，直接决定了患者向mCRPC转化的速度和最终的生存结局。

PSA是影响患者生存获益的关键因素，同时敏感预测疾病进展。基线PSA水平越高，患者生存率越低；而PSA每增加0.1ng/mL，生存率便会相应降低2.4%。更重要的是，治疗后能否实现PSA深度达标（<0.2ng/mL），是延缓疾病进展、降低死亡风险的关键。因此，密切监测PSA动态变化，并在其升高之初即采取高效干预，是nmCRPC管理的核心理念。

新一代ARi：从“有效”到“卓越”的跨越

过去，以比卡鲁胺为代表的一代雄激素受体抑制剂（ARi）在临床中应用广泛，但其疗效有限。STRIVE研究显示，比卡鲁胺组的PSA缓解率（PSA下降≥50%）仅为42%，中位至PSA进展时间仅11.1个月，中位PFS不足9个月。其作用机制的局限性，甚至可能导致其从抑制剂转变为激动剂，加速疾病进展。

以达罗他胺为代表的新一代ARi，则实现了治疗理念的革新。凭借其独特的三重作用机制且受体亲和力是比卡鲁胺的10倍，新一代ARi能更全面、更强效地阻断AR信号通路。

达罗他胺兼顾强效与安全

在众多新一代ARi中，达罗他胺因其独特的分子结构和临床数据脱颖而出。

卓越疗效，深度降PSA：III期ARAMIS研究奠定了达罗他胺在nmCRPC领域的标准治疗地位。结果显示，达罗他胺联合ADT治疗，可将中位无转移生存期（MFS）显著延长至40.4个月（对照组为18.4个月），使转移或死亡风险降低高达59%。在生存获益方面，达罗他胺同样表现出色，显著降低了31%的死亡风险。其能快速、深度地降低PSA水平，治疗16周时中位PSA降幅达87.4%，并将至PSA进展时间延长至近3年（33.2个月）。

独特结构，构筑安全基石：达罗他胺分子结构独特，具有柔性连接子和更高的极性，使其血脑屏障穿透率极低，仅为其他新一代ARi的约1/10。这一药理学特性转化为显著的临床安全性优势。ARAMIS、SPARTAN和PROSPER三大研究的交叉对比显示，达罗他胺组的骨折（5.5%）、跌倒（5.2%）、皮疹（3.1%）等不良事件发生率与安慰剂组相当，且显著低于其他同类药物。其因不良事件导致的停药率（8.9%）也与安慰剂组（8.7%）持平，远低于其他ARi。

真实世界，验证领先地位：全球性DEAR真实世界研究进一步证实，在临床实践中，达罗他胺延缓患者进展至mCRPC的风险较其他新一代ARi降低可达41%，且因不良事件停药的风险也更低。

综上所述，从疾病自然史和治疗获益来看，nmCRPC阶段是阻止疾病进展的关键时期。选择以达罗他胺为代表的，兼具卓越疗效与优异安全性的新一代ARi进行早期干预，能够为患者争取更大化获益。

循证而行——APCCC 2024共识精粹，指引临床实践

APCCC汇集了全球顶尖专家，通过对临床热点和争议问题进行投票，形成共识，为全球前列腺癌诊疗提供重要指导。2024年的共识再次为我们带来了诸多新知。

局晚期治疗：新辅助治疗存争议，辅助治疗需强化

对于高危/局部晚期前列腺癌，APCCC专家对术前新辅助治疗的态度颇为谨慎，尤其是在根治性前列腺切除术前，80%的专家不建议使用新辅助系统治疗。

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对于pT3b pN0患者，在根治术及扩大盆腔淋巴结清扫术(ePLND)后病理示ISUP 4-5级和R1切除，同时术后PSA为不可测（undetectable）水平，有62%的专家选择“辅助放疗+系统治疗”的强化方案。这反映出专家们普遍认为，对于这类复发风险极高的患者，仅靠局部治疗远远不够。RADICALS-HD等研究提示，延长ADT时间可改善MFS，预示着未来将更有效的新型内分泌药物（如达罗他胺）前移至辅助阶段，是提升治愈率、改善预后的重要探索方向。目前，旨在探索达罗他胺在辅助/挽救治疗中价值的DASL-HiCaP等研究正在进行中，其结果或将改变未来的临床实践。

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生化复发（BCR）：拥抱精准影像，优化治疗决策

BCR阶段的治疗决策长期受困于传统影像学的“不敏感”。PSMA PET/CT的应用改变了这一局面。APCCC 2024共识显示，近六成（58%）专家选择为PSA缓慢升高（升至0.2ng/ml）的BCR患者开展PSMA PET检查，标志着临床实践已迈入“精准影像指导下的早期挽救治疗”新时代。针对PSMA PET发现阳性病灶的高危BCR患者，ARASTEP研究正在探索达罗他胺联合ADT的疗效。

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同时，基于常规影像的EMBARK研究已证实恩扎卢胺对此类患者的MFS获益，57%的APCCC专家认为该结果可外推至达罗他胺等其他新一代ARi，进一步巩固了新一代ARi在BCR治疗中的核心地位。

mHSPC治疗：高瘤负荷患者，“三联疗法”成优选

对于身体状况允许的高瘤负荷mHSPC患者，超过90%的APCCC专家推荐采用“ADT+多西他赛+新型ARi”的三联治疗方案。专家们认为，肿瘤负荷是决定是否采用三联疗法的最重要因素（57%）。这一共识的背后，是ARASENS研究等高级别证据的强力支持。ARASENS研究证实，达罗他胺三联疗法可将高瘤负荷mHSPC患者的死亡风险降低31%。一项最新的网状Meta分析更是指出，在所有mHSPC治疗方案中，达罗他胺三联方案的OS获益排名第一。

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mCRPC治疗：基因检测指导精准治疗

当前，mCRPC已经初步进入精准治疗时代，通过基因检测可以为患者发现更多的潜在治疗选择。APCCC共识中，95%的专家建议在PARP抑制剂和ARPI联合治疗方案作为mCRPC一线治疗前行基因检测。

全程管理：关注合并症，优选高耐受性药物

前列腺癌患者多为高龄，常伴有心血管等合并症。因此，药物的安全性与患者生活质量至关重要。APCCC共识特别关注了药物不良反应管理。对于有跌倒史、认知障碍史或疲乏史的患者，绝大多数专家（分别为59%、57%、44%）首选达罗他胺。这一高度一致的选择，根植于达罗他胺极低的血脑屏障穿透率和因此带来的中枢神经系统（CNS）安全性优势。对于≥75岁的老年患者，仍有62%的专家视达罗他胺为优选，表明其良好的耐受性使其能够突破年龄的限制，惠及更广泛的人群。ARASENS研究的亚组分析及多项真实世界病例也展示了高龄患者能从达罗他胺治疗中长期获益。

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专家讨论

在讨论环节，专家们针对“围手术期新辅助治疗的共识与决策路”和“nmCRPC阶段药物选择”进行了热烈的讨论。对于高危或局部晚期的前列腺癌患者，新辅助治疗已成为一项关键性的治疗策略，核心的决策依据在于精准的影像学评估。当肿瘤侵犯广泛或淋巴结转移明显时，新辅助治疗能有效降期、降低手术难度与风险；若肿瘤局限、边界清晰，则建议手术。

在nmCRPC的治疗选择上，专家们重点探讨了达罗他胺与传统药物的对比。达罗他胺在临床中展现出多重优势：首先在疗效上，它能够更快、更深地降低前列腺特异性抗原（PSA）水平，并能将PSA维持在低水平更长时间，从而显著延缓疾病进展至转移性阶段的时间，为患者争取了更长的生存期（OS）与更高的生存质量。其次在安全性上，其副作用更小，停药时也更为平稳，这对于普遍高龄、身体机能较弱的前列腺癌患者群体至关重要。

总结

达罗他胺凭借其在多项关键临床研究和最新国际共识中展现出的卓越疗效与优异的安全性，已成为贯穿晚期前列腺癌不同阶段、值得临床医生信赖的优化治疗选择，为实现肿瘤慢病化管理、改善患者长期生存质量奠定了坚实基础。

责任编辑：肿瘤资讯-CY
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