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毛丽丽教授：BRAF V600突变肿瘤双靶治疗不良反应管理的策略优化

2025年12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BRAF V600突变是黑色素瘤、肺癌等多种实体瘤的关键驱动基因，在肿瘤发生与发展中具有关键作用。随着达拉非尼联合曲美替尼（D+T方案）双靶治疗模式的临床应用，BRAF V600突变患者的治疗格局及预后均发生了显著转变。BRAF V600突变的靶向治疗在为患者带来显著生存获益的同时，也伴随着一系列独特的不良事件（AE）的发生。这些AE不仅可能影响治疗的依从性，甚至可能导致剂量调整、中断或终止治疗。为了最大化治疗获益，系统深入地探讨并规范化AE管理显得尤为重要。基于此，【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院毛丽丽教授，分享BRAF V600突变靶向治疗策略的安全性管理经验，助力此类患者实现更长生存、更好的生活质量。

毛丽丽教授

主任医师，博士

北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会秘书
中国抗癌协会(CACA)肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员
悉尼大学westmead医院肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究中心（MIA）访问学者

信心之源：

高效双靶治疗开启BRAF突变肿瘤新篇章

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毛丽丽教授：BRAF突变黑色素瘤是一类具有独特临床特征的肿瘤亚型，其疾病进展往往较为迅速，并可能伴皮下转移或脑转移等特征性表现。

双靶治疗方案的出现标志着BRAF突变肿瘤治疗领域的重要突破。相较于早期单一BRAF抑制剂的局限，BRAF和MEK双通路的协同抑制方案彻底改变了传统治疗有效率低的困境，为患者提供了更优的治疗选择。目前国际和国内数据均显示，双靶治疗针对恶性黑色素瘤的有效率可达50%以上^[1-2]，中国患者的数据甚至接近60%～70%^[3]。优异的疗效为临床实践提供了坚实依据，这对于增强患者信心具有重要意义。

可管可控：从容应对双靶常见AE（发热）

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毛丽丽教授：达拉非尼和曲美替尼作为BRAF和MEK双通路抑制剂，其独特的机制通路可能导致一些特征性的不良反应。在郭军教授的带领下，我们中心早在2014年便开始参与双靶治疗的临床研究，作为主要研究单位积累了丰富的应用经验。

发热是达拉非尼最常见的不良反应，也是双靶治疗中医患双方需要重点监测和管理的问题。临床数据显示，超过50%的患者在治疗期间可能会出现发热反应^[2]，目前研究认为该现象与达拉非尼的代谢产物相关^[4]。尽管发热多为1-2级，不会对患者造成明显损伤或影响疗效，但反复发热可能会影响患者的生活质量，因此需高度重视并积极处理。曲美替尼的特征性不良反应为皮疹或水肿，其单药治疗时不良反应发生率相对较低，与达拉非尼联用后，发热发生率会有所增加。

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图一：达拉非尼联合曲美替尼的发热特点

针对双靶治疗相关发热，管理举措如下：

叮嘱患者每日监测体温。
当体温超过38℃时，应临时中断双药，口服退热药物治疗并观察体温变化。体温正常24小时后，可以按原剂量同时恢复双药使用。
对于反复发热的患者，主要原则是：先停药对症处理，再次恢复时采用退热药物或激素辅助治疗。
通过停药及口服退热药物干预无效的患者，建议启动类固醇激素治疗。具体方案需由医生根据患者情况进行评估，可选择方案包括，泼尼松10mg/d，至少5天，可根据患者情况进行剂量调整。若上述治疗措施后症状仍未改善，需考虑减量或长期停药。

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图二：发热管理流程图

第二代BRAF抑制剂达拉非尼相比第一代维莫非尼，皮疹发生率已显著下降，并非临床管理的主要难点或需要担心的问题。个别患者可能出现脂膜炎，这是一种非感染性的皮下组织炎症，主要临床问题是皮下疼痛。处理原则如下：

若疼痛轻微，无需特殊处理。
若疼痛症状明显，可加用镇痛药物或外用止痛制剂进行对症治疗。

疗效基石：足剂量治疗才是获益关键

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毛丽丽教授：靶向治疗的疗效与剂量存在强相关性。根据前期临床研究，已明确推荐剂量作为最优用药标准。绝大多数患者在推荐剂量范围内能够良好耐受相关不良反应，并获得最佳疗效。因此，临床实践中应优先坚持使用推荐剂量，足剂量治疗才能确保疗效最大化。

双靶治疗过程中，除38℃以上发热时需要先暂停双靶药物进行退热治疗外，一般的1-2级不良反应需要在保证靶向治疗的基础上积极对症处理，而不是直接降低用药剂量或停药。

若积极对症处理后能够良好耐受，则可维持当前剂量水平恢复用药
若对症治疗后患者依然无法缓解，需要考虑下调药物剂量

剂量调整需要充分考虑对疗效的潜在影响，需要通过影像学复查评估肿瘤反应。若减量后疗效无法保证，则需要探索提高药物剂量的可能性，或考虑更换其他治疗方式。

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图三：达拉非尼联合曲美替尼的下调剂量

a. 剂量调整应基于在最后一个剂量证实的最严重毒性
b. 不允许达拉非尼的剂量降低到50mgBID以下和曲美替尼的剂量降低到1.0mgQD以下

循迹探踪：易被忽视AE的精准鉴别与监测

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毛丽丽教授：双靶治疗的特征性不良反应主要是发热，若能有效管理发热问题，其他不良反应相对少见，且对患者生活质量的影响较小。

在黑色素瘤双靶治疗过程中，患者可能因皮下转移出现皮下结节，因此，准确区分脂膜炎性结节与皮下转移结节具有重要的临床意义。脂膜炎的通常表现为四肢或躯干皮肤红斑，红斑下方可触及皮下结节，呈现“此消彼长”的动态变化。在这个鉴别点下，若结节随时间推移疼痛缓解且病灶好转，倾向于脂膜炎诊断；反之，若结节持续存在或逐渐增大，需警惕皮下转移的可能性。

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图四：脂膜炎与皮下转移的鉴别

对于脂膜炎面积较大、伴有明显疼痛的患者，建议在维持双靶治疗基础上，联合应用解热镇痛药物以改善症状，提高患者的生活质量。

除上述不良反应外，双靶治疗过程中还可能出现转氨酶升高、血脂和血糖异常等，但发生率极低。建议患者在用药期间定期监测血常规和生化指标。对于老年患者，还应增加心肌酶和超声心动图等心脏功能的监测。如果患者能够在良好监测下用药，对于延长患者的生存期具有重要的推动作用。

总结

双靶治疗方案为BRAF V600突变肿瘤患者带来了新的治疗机遇，其高有效率大幅提升了患者的用药信心。在临床实践中，精细化AE管理是确保疗效最大化的关键。通过积极监测、采用分步处理策略，以及尽可能坚持足剂量治疗的原则，能够帮助大多数患者在获得理想疗效的同时，维持良好的生活质量。随着临床经验的不断积累和AE管理策略的持续优化，相信会有更多BRAF突变肿瘤患者从双靶治疗中获益，实现更长生存、更优生活质量的目标。

参考文献

[1] Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015 Aug 1;386(9992):444-51.
[2] Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015 Jan 1;372(1):30-9.
[3] Si L, Zhang X, Shin SJ, et al. Open-label, phase IIa study of dabrafenib plus trametinib in East Asian patients with advanced BRAF V600-mutant cutaneous melanoma. Eur J Cancer. 2020 Aug;135:31-38.
[4] Menzies AM, Ashworth MT, Swann S, et al. Characteristics of pyrexia in BRAFV600E/K metastatic melanoma patients treated with combined dabrafenib and trametinib in a phase I/II clinical trial. Ann Oncol. 2015 Feb;26(2):415-21.

Novartis 审批码TML0057684-118948，有效期为2025-12-02至2026-12-01，资料过期，视同作废。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-CYX