一文读懂！EGFR突变非小细胞肺癌最新综述

表皮生长因子受体（ EGFR ）基因激活突变的发现彻底改变了肺癌的管理，使得靶向酪氨酸激酶抑制剂（ TKIs ）的开发成为可能。与传统治疗相比，这些疗法显著提高了患者生存率并降低了副作用。最新的进展深刻重塑了 EGFR 突变非小细胞肺癌的治疗格局。 TKIs 现在被纳入早期和局部晚期疾病的管理中， 3 期试验探索了转移性疾病中的联合治疗策略。尽管这些强化方法改善了无进展生存期，但它们伴随着毒性增加和成本升高，强调了需要精确患者选择以最大化获益。关于生物标志物（如共突变和循环肿瘤 DNA ）的新兴数据显示出优化治疗决策的希望。此外，对 EGFR-TKIs 耐药机制的深入认识拓宽了治疗选择。 本文将全面综述 EGFR 突变非小细胞肺癌的诊疗现状，重点阐述近期突破性进展，并基于最新证据探讨治疗优化策略。

EGFR 基因激活突变的发现引入了 NSCLC 中可操作变异的概念，并为肺癌的精准医疗铺平了道路。 EGFR 酪氨酸激酶结构域的突变是 NSCLC 中最常见的可成药变异之一。 EGFR 激酶结构域突变几乎仅在 肺腺癌 (LUADs) 中发现，其发生率因种族而异，范围为 15% 到 50% 。它们更常见于无吸烟史的患者、女性和亚洲种族的患者。 这类突变更常见于无吸烟史患者、女性及亚洲人群 。具体而言，基于单核苷酸变异 (SNV) 分析确定的基因组谱系研究发现， 东亚血统的 NSCLC 患者 EGFR 突变的发生率约为 50.3% ，而南亚、混合美洲、非洲和欧洲基因组血统的患者中，其突变率分别为 34.2% 、 26.8% 、 14% 和 13% 。

EGFR 突变 NSCLC 是一个全球性的健康问题。尽管与吸烟相关的肺癌 ( 如鳞状细胞癌或小细胞肺癌 ) 的发病率正在下降，但 LUAD （无论有无吸烟史）已成为全球最常见的肺癌组织学亚型。 LUAD 常与 EGFR 突变等致癌驱动变异相关，尤其是在没有吸烟史的情况下。暴露于空气污染与 LUAD 风险增加有关，尤其是 EGFR 突变 NSCLC ，可能促使其高发病率。在年轻和从不吸烟的患者中诊断肺癌，通常被认为患癌风险较低，可能会导致诊断延迟。此外，尽管 TKI 和联合疗法改善了生存，且预后优于非致癌基因依赖型 NSCLC ，但 EGFR 突变 NSCLC （尤其是转移性疾病）仍面临长期控制困难的挑战。随着对疾病异质性认识的深入和治疗选择的扩展，风险分层与个体化策略成为关键临床议题。

本综述旨在系统阐述 EGFR 突变 NSCLC 患者的诊疗现状。除非明确说明， 本文讨论的研究和结果适用于常见 L858R 和 exon 19 缺失（ ex19del ） 。 exon 20 插入突变（ ex20ins ）的治疗策略不在本文讨论范围内 ，因为 ex20ins 代表了一种具有独特生物学、预后和治疗反应的疾病亚型。

1. EGFR 激酶结构域突变的功能影响

EGFR 是一种位于细胞表面的跨膜蛋白，是 ERBB 酪氨酸激酶受体家族的成员。 EGFR 通常在各种上皮组织（如皮肤、肺或胃肠黏膜）表达，在调节组织再生和伤口愈合中发挥作用。在正常条件下， EGFR 蛋白通过与其配体（主要是表皮生长因子和 TGF- α）结合而激活。配体结合诱导受体二聚化并触发细胞内激酶结构域的激活，然后激活涉及细胞生存、生长和增殖的细胞内通路，如 MAP 激酶和 PI3K/AKT/MTOR 通路（图 1 ）。发生在 exon 18-21 的 EGFR 突变通常导致酪氨酸激酶结构域的持续性激活。

图1：EGFR蛋白的结构与功能组织

EGFR 蛋白以非活性单体形式嵌于细胞膜中。当配体 ( 如 EGF) 结合后，受体发生二聚化并转变为激活状态。这种激活可触发 MAPK 、 PI3K-AKT-mTOR 等细胞内信号级联反应，从而调控细胞增殖、存活及分化过程。 EGFR-TKD 的突变可导致该蛋白及其下游信号通路的持续性、非配体依赖性激活。

2. EGFR 突变分类

历史上， exon 21 中的 L858R 点突变和 ex19del （包括氨基酸 E746 至 A750 的缺失）被识别为最常见的 EGFR 突变，表现出对 EGFR TKIs 的高敏感性。因此，大多数临床试验主要纳入 L858R 和 ex19del 突变患者。 因此，它们被称为常见 EGFR 突变（图 2 ），约占 80% 的病例。 Ex20ins 突变（非本综述主题）是非常见 EGFR 突变中最常见的。除了这些改变外，激酶结构域中的许多其他突变也是致癌的，并表现出对 EGFR TKIs 的不同敏感性。

图 2 ： EGFR 酪氨酸激酶结构域突变示意图

EGFR 基因定位于 7 号染色体 (7p11.2) 。图中显示 18-21 号外显子酪氨酸激酶结构域的高频突变类型：经典型突变：包括外显子 19 缺失、 L858R 突变 ( 二者统称常见 EGFR 突变 ) 及其他罕见点突变； PACC 型突变：涵盖多数非 ex20ins 突变及 T790M 突变；外显子 20 插入突变 (ex20ins) 占 EGFR 突变的 8%-9% ；同时标注了 EGFR-TKI 治疗后常见的获得性耐药突变 T790M ：针对第一 / 二代 TKIs 的耐药突变； C797S 、 G724S 、 L718Q ：针对第三代 TKIs 的耐药突变 ( 注： ex20ins 指外显子 20 插入突变； PACC 表示 P 环与α C 螺旋压缩型突变； TM 为 EGFR 跨膜结构域）。

关于 EGFR 突变分类已有多种方法提出，通常基于对 EGFR TKIs 的敏感性，这些小分子设计用于抑制激活的 EGFR 蛋白。其中最为全面的分类之一， 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心分类 ，根据其对 EGFR 激酶结构域的结构影响和对不同代 EGFR TKIs 的敏感性将不同 EGFR 突变划分为四个独立类别： 经典样突变、 P 环和 aC 螺旋压缩（ PACC ）突变、 ex20ins 突变和 T790M 样突变 。这四类突变差异性地影响激酶结构域的腺苷三磷酸（ ATP ）结合口袋，该口袋构成 EGFR TKIs 的结合位点。经典样突变代表远离 ATP 结合口袋的突变，不影响 EGFR TKIs 的结合，如 ex19del 、 L858R 和 L861Q 。 PACC 突变包括导致 EGFR 蛋白 P 环和 aC 螺旋之间区域压缩的突变，从而改变 ATP 结合口袋，如 G719X 和 S768I 。临床前模型中，第二代 TKI 阿法替尼对 PACC 突变表现出比第一代或第三代 TKIs 更高的抑制特性。 T790M 突变作为经典的“看门人”耐药突变，阻碍第一代和第二代 EGFR TKIs 与 ATP 口袋的结合。这种基于结构的分类代表了一种实用方法，可能有助于基于预测其结构影响为罕见 EGFR 突变选择治疗。

3. EGFR 突变 NSCLC 的基因组特征

从分子角度看， EGFR 突变和吸烟相关的 LUAD 代表不同的疾病。 EGFR 突变癌细胞依赖于 EGFR 激活的 MAP 激酶通路，对 EGFR 抑制非常敏感。在初诊时， EGFR 激活突变通常与其他致癌驱动变异（如 KRAS 突变）互斥。在临床前模型中，共激活驱动突变表现出合成致死性。尽管这是一种罕见事件，但其他致癌驱动因素的存在，如 PIK3CA 共突变，似乎在有吸烟史的患者中更为频繁，并且与 EGFR-TKI 的不良结果相关。此外，肿瘤突变负荷 (TMB) 较高 ( 这一特征与吸烟史相关，反映肿瘤异质性生物学 ) 的患者从 EGFR-TKIs 获益更少。值得注意的是，在 EGFR-TKIs 的选择压力下，可能产生新的致癌性变异作为耐药机制。与致癌驱动基因不同，肿瘤抑制基因的变异在 EGFR 突变 NSCLC 中相当频繁，其中 TP53 是最常见的，发生在 40% 到 50% 的病例中 。认为 TP53 和其他肿瘤抑制基因有利于癌细胞获得拷贝数变异和基因组不稳定性，这可以促进对治疗的耐药性。现有证据表明， TP53 突变和一些其他同时发生的肿瘤抑制基因变异，如 ARID1A 或 RB1 ，似乎进一步恶化了预后 。

除了体细胞 EGFR 突变外，研究者首次在欧洲裔肺癌家族中发现 EGFR T790M 胚系变异，该家族有多个成员患 LUAD 。尽管 T790M 是最常被描述的 EGFR 胚系变异，但还发现了其他几种胚系变异，包括 G724S 、 T725M 、 R776H 、 V769M 、 V834L/I 和 K757R 。这些胚系突变在普通人群和肺癌患者中的发生率可能非常低，频率不到 1% 。携带者多为无吸烟史的欧洲裔女性，影像学表现为多发双侧磨玻璃肺结节。 Oxnard 等人报告称，携带胚系 EGFR 突变的患者中有 95% 存在同时发生的体细胞 EGFR 激活突变作为第二次打击。 携带胚系 EGFR T790M 突变的人在 60 岁之前患肺癌的风险估计超过 50% ，突显了为该人群量身定制肺癌筛查的必要性 。

4. EGFR 突变 NSCLC 的肿瘤免疫微环境

与吸烟相关的肺腺癌相比， EGFR 突变 NSCLC 的肿瘤免疫微环境（ TME ）具有独特的特征，这对免疫治疗策略具有重要意义。虽然临床前模型表明 EGFR 突变可能会促进程序性死亡配体 1(PD-L1) 的表达，但临床观察显示这些突变通常与较低的 PD-L1 表达水平相关。这种差异可能源于 EGFR 突变肿瘤的独特免疫原性特征，通常表现为肿瘤突变负荷较低，这通常与新抗原负荷减少相关，从而导致对 ICI 的免疫反应较弱。 EGFR 突变 NSCLC 的 TME 通常具有免疫抑制性，表现为 CD8 阳性 /PD-L1 阳性肿瘤浸润性淋巴细胞数量低；由于 IL-6/STAT3 信号通路的上调，树突状细胞功能失调；调节性 T 细胞数量较高，这些细胞会抑制抗肿瘤免疫；存在髓系来源的抑制细胞；以及主要为 M2 免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞。此外， EGFR 突变 NSCLC 倾向于表现出干扰素 - γ低免疫表型，这进一步表明了免疫抑制性的 TME 。

EGFR 激酶结构域突变与对 EGFR-TKI 的反应之间的关系于 2004 年在两项关键研究中首次得到证实，这些研究针对的是患有转移性 NSCLC 的患者。目前，临床上已有三代 EGFR-TKI 用于治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者。第一代 TKI （厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼）是可逆的 EGFR-TKI ，它们在激酶结构域的 ATP 结合口袋中与 ATP 竞争结合。它们对野生型 EGFR 激酶结构域也有活性，这是一些药物不良事件的原因。阿法替尼和达可替尼代表第二代 TKI ，它们不可逆地与 EGFR 结合，并且在一定程度上抑制 HER-2 和 HER-4 激酶结构域以及野生型 EGFR 蛋白。第三代 TKI 奥希替尼和拉泽替尼是高效、不可逆的抑制剂，它们通过共价键与 C797 残基结合，与第一代和第二代药物相比具有多项优势，包括对突变 EGFR 蛋白的亲和力更高、对野生型蛋白的抑制作用更小、颅内活性更高以及对 T790M 门控耐药突变的持续活性。因此， EGFR-TKI 已成为转移性 EGFR 突变型 NSCLC 治疗的核心。过去 5 年中， EGFR-TKI 也逐步进入非转移性 EGFR 突变型 NSCLC 的治疗领域。

目前非转移性 NSCLC 患者的治疗策略取决于肿瘤是否可切除。对于可切除的 I-III 期肿瘤，若患者身体状况允许，首选策略为直接手术治疗，仍是治疗的基石。对于不可切除的 III 期肿瘤，推荐采用根治性放化疗。下文将介绍，在原发肿瘤及淋巴结接受局部治疗后， EGFR-TKI 作为辅助治疗也已成为早期 EGFR 突变型 NSCLC 患者管理中的标准治疗之一。

1. 辅助靶向治疗

吉非替尼是首个在辅助治疗情境中用于 EGFR 突变 NSCLC 的 EGFR-TKI 。在 CTONG1104 III 期研究（ NCT01405079 ）中，与顺铂加长春瑞滨相比， 2 年的辅助吉非替尼改善了中位 DFS （中位 DFS ， 30.8 vs. 19.8 个月 ; HR=0.56; 95%CI:0.40-0.79 ）。随访 80 个月的更新分析表明 DFS 曲线趋于一致，两组治疗的 3 年和 5 年 DFS 相当。治疗之间没有 OS 的差异，这可能是因为化疗组的大多数患者在进展时接受了 EGFR-TKI 。此后，涉及第一代 TKI 的其他几项随机研究在辅助治疗情境中显示了类似的发现，即 TKI 停药后 DFS 优势逐渐消失，且未观察到显著 OS 获益。

第三代 TKI 奥希替尼，基于 3 期 ADAURA 研究（ NCT02511106 ）的结果，被批准用于接受手术治疗的 IB-IIIA 期 NSCLC 患者，这些患者具有经典的 EGFR 突变。在这项研究中，根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 癌症分期手册第七版 (IB 期对应于肿瘤 >3cm 且无淋巴结受累 ) ，患有 IB-IIIA 期疾病的患者被随机分配接受 3 年的辅助奥希替尼或安慰剂治疗，允许在两组中选择性使用辅助化疗。奥希替尼改善了患有 IB-IIIA 期疾病的患者的 DFS( 中位 DFS ，未达到 vs. 27.5 个月 ; HR=0.20; 99%CI:0.14-0.30) ，并且对于患有 II-IIIA 期疾病的患者，在 5 年时 OS 有显著的绝对获益，为 12% (85% vs. 73%; HR=0.49; 95%CI:0.33-0.73) 。对于 IIIA 期疾病患者，奥希替尼在 DFS 方面带来了最大的获益 (HR=0.12; 95%CI:0.07-0.20) ，无论是否使用辅助化疗。 奥希替尼还与更低的中枢神经系统 (CNS) 复发率相关 (II-IIIA 期的 CNSDFS ： HR=0.24; 95%CI:0.14-0.42) 。然而，值得注意的是，在奥希替尼组中，大多数 CNS 复发发生在治疗结束后。

对 ADAURA 试验的质疑主要在于对照组进展后仅有 40% 患者接受奥希替尼治疗，可能影响 OS 结果 。鉴于更新分析显示奥希替尼获益在停药后减弱，关键问题在于辅助 TKI 是预防还是延缓转移发生。但反观奥希替尼带来 12% 的 5 年 OS 绝对获益 ( 辅助化疗的改善通常不足 5%) ，这一争议的临床意义值得商榷。尽管 ADAURA 的治疗持续时间为 3 年，但目前尚不清楚更长的持续时间是否会带来更大的获益。 TARGET 2 期单臂研究 (NCT05526755) 目前正在评估 5 年的辅助奥希替尼治疗。另外， ADAURA2 III 期试验 (NCT05120349) 将探索 IA 期患者能否获益。

综上，我们推荐对 IB 期 ( 肿瘤 >3cm)-IIIA 期切除术后 EGFR L858R/ex19del 突变患者，在含铂辅助化疗后给予 3 年奥希替尼辅助治疗；化疗不耐受患者可直接使用奥希替尼。尽管对 ADAURA 试验对照组奥希替尼可及性的质疑合理，但这不应影响该推荐方案的临床实施。优化风险分层策略及明确最佳治疗时长仍是重要研究方向。

2. 化放疗后的巩固奥希替尼治疗

对于不可切除的 III 期 NSCLC ，同步化放疗是目前的标准治疗。基于 PACIFIC 研究 (NCT02125461) 的结果，对于在根治性放化疗后疾病无进展的 III 期 NSCLC 患者，维持使用度伐利尤单抗 1 年已成为标准治疗。然而，在 PACIFIC 包含的具有 EGFR 突变的患者亚组中，事后分析显示度伐利尤单抗似乎并未改善 DFS 。

3期LAURA研究 ( NCT03521154) 评估了奥希替尼用于 III 期 EGFR 突变 NSCLC 患者放化疗后的巩固治疗，直至患者出现不耐受或疾病进展。该研究表明， 与安慰剂相比，奥希替尼显著改善了 PFS( 中位 PFS ， 39.1 vs. 5.6 个月 ; HR=0.16; 95%CI:0.10-0.24) 。在随后的随访分析中，也报告了 OS 改善的趋势。此外， 奥希替尼组的 CNS 复发率明显较低 (CNS PFS ： HR=0.17; 95%CI:0.09-0.32) 。对照组的患者预后较差，只有 22% 的患者在开始使用安慰剂后 12 个月仍然存活且无疾病进展，这突显了相当一部分 III 期 EGFR 突变 NSCLC 患者存在微转移性疾病。在这项研究中，近 50% 的患者没有基线 PET/CT 分期，这就有可能将有隐匿性 IV 期疾病的患者不恰当地纳入研究中。随后在欧洲医学肿瘤学会大会上展示了一个亚组分析，根据是否进行了基线 PET/CT 进行分层。在这项分析中，奥希替尼与安慰剂相比 PFS 没有差异 (HR=0.23[95%CI:0.14-0.40] 和 0.24[95%CI:0.13-0.38]) 。随后在 ESMO 年会上公布的亚组分析中，研究者按是否进行基线 PET/CT 扫描进行了分层分析。结果显示，无论是否进行了 PET/CT ，奥希替尼组相比安慰剂组的 PFS 获益无显著差异 (HR 分别为 0.23[95% CI ： 0.14 – 0.40] 和 0.24[95% CI ： 0.13 – 0.38]) 。这些数据表明， III 期 EGFR 突变 NSCLC 患者复发风险非常高。 尽管在 LAURA 中观察到了获益，但长期使用奥希替尼带来了一些问题，如治疗成本增加和长期毒性，如果 OS 没有显著改善，这些问题将更加令人担忧 。

总之，巩固奥希替尼改善了不可切除 III 期 EGFR 突变 NSCLC 患者在化放疗后的 PFS ，优于度伐利尤单抗，后者在这种情况下不被推荐。未来的研究应探索升级和降级治疗策略。

3. 新辅助 EGFR-TKI 的作用

对于可切除的 EGFR 突变 NSCLC ，新辅助 TKI 单药治疗的作用已在 2 期研究中进行了探索。多项单臂研究表明，第一代 EGFR-TKI 新辅助治疗总体安全，但病理缓解程度有限。 2 期 EMERGING-CTONG1103 研究 (NCT01407822) 是唯一一项随机研究，纳入了 IIIAN2 期 EGFR 突变 NSCLC 患者，比较了围手术期厄洛替尼 ( 术前 6 周、术后 12 个月 ) 与围手术期吉西他滨和顺铂 ( 手术前后各两周期 ) 的疗效。与化疗相比，厄洛替尼并未改善 ORR 或 OS ，两组的主要病理反应 (MPR) 率均较低 ( 厄洛替尼和化疗分别为 9.7% 和 0%) 。然而，作为次要终点的 PFS 在厄洛替尼组显著改善 ( 中位 PFS ， 21.5 vs. 11.4 个月 ; HR=0.36; 95%CI:0.21-0.61) 。同样，几项 2 期研究评估了奥希替尼新辅助治疗，其 MPR 和 pCR 分别在 10.7%-24% 和 0%-3.6% 之间，相对较低。这些发现表明，这些结果提示， EGFR-TKI 在新辅助治疗中对肿瘤清除的能力可能有限。

在 3 期 NeoADAURA 研究 ( NCT04351555 ) 中，携带经典 EGFR 突变的可切除 II-IIIB 期 NSCLC 患者被随机分配接受新辅助奥希替尼联合或不联合化疗，或单独化疗。值得注意的是，所有受试者在手术后均有机会接受辅助奥希替尼治疗，每组中超过 80% 的患者接受了该治疗。 MPR 作为主要终点，在奥希替尼单药治疗 (MPR ， 25%; 95%CI:17%-34%) 和奥希替尼联合化疗 (MPR ， 26%; 95%CI:18%-34%) 组中显著改善，而单独化疗组为 2%(95%CI:<1%-6%) 。但两组奥希替尼的 pCR 均低于 10% 。鉴于在靶向治疗背景下， MPR 作为 OS 和长期疾病控制替代指标的有效性存在不确定性，因此在这项研究中选择 MPR 作为主要终点是存在争议的。 EFS 在 NeoADAURA 研究中也有利于奥希替尼组；然而，数据至今仍相对不成熟 (15% 成熟度 ) 。在 EFS 和 OS 数据完全成熟之前，与目前的标准治疗 ( 手术后辅助化疗和奥希替尼 ) 相比，增加新辅助奥希替尼的获益仍不确定 。

4.免疫检查点抑制剂在 I-III 期疾病患者管理中的作用

目前尚无证据支持在 EGFR 突变 NSCLC 中使用新辅助、辅助或围手术期 ICIs 。 IMpower010 和 Pearls/KEYNOTE-091 研究 ( 分别为 NCT02486718 和 NCT02504372) 分别评估了辅助阿替利珠单抗和帕博利珠单抗，其中纳入了有限数量的 EGFR 突变 NSCLC 患者。在这些小亚组中，辅助 ICIs 治疗显示出 EFS 改善的趋势，其中 Pearls/KEYNOTE-091 研究中 DFS 的 HR 为 0.44(95%CI:0.23-0.84) ，而 IMpower010 中 PD-L1 ≥ 1% 的 EGFR 突变患者为 0.57(95%CI:0.26-1.24) 。在 ICIs 围手术期治疗的 3 期研究中，大多数研究要么排除了 EGFR 突变 NSCLC 患者，要么仅纳入了非常有限的患者。在 KEYNOTE-671(NCT03425643) 中， EGFR 突变 NSCLC 亚组似乎从围手术期帕博利珠单抗中获得了显著的 EFS 获益，而在 AEGEAN( NCT03800134) 中，围手术期度伐利尤单抗并未显示出获益。然而，这些研究中样本量较小，无法得出确切结论。此外， 所有现有关于 EGFR 突变型 NSCLC 患者接受免疫治疗的数据并不支持该治疗策略 。

另一个重要的考虑因素是 ICIs 与 EGFR 突变型 NSCLC 之间的毒性风险增加 。多项研究报道显示，在 ICIs 治疗后再使用奥希替尼的患者中，肺炎和肝炎的风险增加。因此，我们不推荐在早期 EGFR 突变型 NSCLC 患者中使用新辅助或围手术期 ICIs 。

5.辅助奥希替尼治疗期间或治疗后出现的转移性复发

在辅助奥希替尼治疗期间出现的复发通常表明对奥希替尼耐药，而治疗结束后出现的复发可能表明耐药或治疗停止后的疾病复发。 对于所有患者，如果可行，建议进行新的活检以评估对奥希替尼的耐药机制 。对这些患者的治疗取决于复发发生的时间 ( 相对于辅助治疗 ) 、复发的部位和范围，以及是否存在耐药机制。对于在辅助奥希替尼治疗后出现的复发，且在再次活检中未发现耐药机制的患者，可考虑奥希替尼再挑战作为一种潜在选择 ( 见下文转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的管理 ) ，尽管目前没有前瞻性研究支持这种方法。在接受辅助奥希替尼治疗期间出现疾病复发的患者，通常会按转移性疾病进展的情况进行管理，除非存在特殊情况，例如寡进展适合局部消融治疗，在这种情况下可以考虑继续使用奥希替尼 ( 见下文 EGFR-TKI 进展后的治疗选择 ) 。

1. 一线治疗

1）EGFR-TKI 单药治疗

自 2009 年在 IPASS 研究 (NCT00322452) 中证明吉非替尼与铂类化疗相比改善了 ORR 和 PFS 以来， EGFR-TKI 已取代化疗成为 EGFR 突变 NSCLC 的一线治疗。其他第一代 EGFR-TKI 也观察到了类似的 ORR 和 PFS 改善 ( 图 3) 。第二代 TKI 阿法替尼和达可替尼均被证明与第一代 TKI 相比改善了 PFS 。第三代奥希替尼最初被批准用于治疗在接受第一代 TKI 治疗后疾病进展且存在 T790M 突变的患者。奥希替尼的安全性优于第一代 TKI ，皮疹和腹泻的发生率较低。随后在 FLAURA 研究 (NCT02296125) 中，奥希替尼与第一代 TKI 在一线转移性疾病中进行了对比，结果显示 PFS( 中位 PFS ， 18.9 vs. 10.2 个月 ; HR=0.46; 95%CI:0.37-0.57) 和 OS( 中位 OS ， 38.6 vs. 31.8 个月 ; HR=0.80; 95%CI:0.64-1.00) 均有所改善。自此，奥希替尼已成为转移性 EGFR 突变 NSCLC 一线治疗的标准方案。兰泽替尼在 LASER301 研究 (NCT04248829 ）中也显示出与第一代 TKI 相比的 PFS 优势。阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼是在中国开发的其他第三代 TKI ，也被证实相比第一代 TKI 具有更长的 PFS 。在 FLAURA 研究中，约 40% 的患者在接受研究治疗后疾病进展并未接受进一步的系统治疗， 43% 的患者在接受第一代 TKI 治疗后疾病进展接受了奥希替尼。这引发了一个问题：采用序贯治疗策略 ( 即先使用第一代 TKI ，在出现 T790M 突变后再使用奥希替尼 ) 是否可行，以及是否优于初始即使用奥希替尼治疗。这一问题在Ⅱ期 APPLE 研究 (NCT02856893) 中进行了评估。该研究结果显示，两组患者在 OS 方面无显著差异，但在序贯治疗组中，脑转移进展的发生率更高，且在毒性方面序贯治疗并未显示出优势

图 3 ： EGFR 突变 NSCLC 转移性疾病一线治疗的关键临床研究数据

*IPASS 研究纳入了 10 例具有罕见 EGFR 突变的患者。** LASER301 研究仅报告了治疗相关的≥ 3 级不良事件。 AE 表示不良事件； Chemo 表示化疗； ex20ins 表示 20 号外显子插入突变； Mo 表示月； NR 表示未达到

2）联合治疗策略

尽管 EGFR-TKI 疗效显著，但耐药几乎不可避免。因此，多项研究在一线治疗中评估了 TKI 的各种联合策略 ( 图 3) 。

NEJ009 研究 ( 日本大学医院医疗信息网络 [UMIN] 临床研究注册 No.UMIN000006340) 和 Noronha 等人的研究表明，在吉非替尼基础上增加 4 到 6 周期的化疗改善了 PFS 和 PFS2( 定义为从随机分组到铂类治疗和吉非替尼进展的时间 ) ，代价是毒性增加。在两项研究的初步报告中，也观察到了 OS 获益。然而，在 NEJ009 研究的更新分析中，随着随访时间延长， OS 差异不再具有统计学意义。

FLAURA2(NCT04035486) 是一项全球研究，评估了 TKI 联合化疗的策略，使用奥希替尼联合或不联合卡铂加培美曲塞四周期，随后维持培美曲塞加奥希替尼，与奥希替尼单药治疗进行对比。与单独奥希替尼相比，联合化疗显著改善了 PFS( 中位 PFS ， 25.5 vs. 16.7 个月 ; HR=0.62; 95%CI:0.49-0.79) 。然而，联合治疗也与更多的≥ 3 级不良事件相关 ( 分别为 64% 和 27%) 。增加的毒性主要包括化疗的典型副作用，如血液学不良事件。尽管数据尚不成熟，但在次要分析中观察到了 OS 改善的趋势。有趣的是，联合治疗与单独奥希替尼相比改善了 CNS PFS(HR=0.58; 95%CI:0.33-1.01) 。然而，值得注意的是，脑成像仅对基线有脑转移的患者是强制性的，对于无脑转移病史的患者，仅在进展时进行。在基线有脑转移的患者中，增加化疗改善了 PFS( 中位 PFS ， 24.9 vs. 13.8 个月 ; HR=0.47; 95%CI:0.33-0.66) 。这一发现出乎意料，因为化疗的颅内活性通常被认为不如第三代 EGFR-TKI 。值得注意的是，尽管一线联合化疗可将 PFS 延长 8 个月，但在二线中化疗单药的 PFS 仅为 4.2 – 4.4 个月。 2025WCLC会议公布了OS结果。

MARIPOSA 试验 (NCT04487080) 评估了兰泽替尼联合埃万妥单抗 ( 一种靶向 EGFR-MET 的双特异性抗体 ) 用于 EGFR 常见突变 NSCLC 患者一线治疗的效果。患者按 2:2:1 比例被随机分配至兰泽替尼联合埃万妥单抗组、奥希替尼单药组及兰泽替尼单药组。与奥希替尼相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼可改善 PFS(PFS 为 23.7 个月 vs. 16.6 个月； HR 为 0.70 ； 95% CI 为 0.58 – 0.85) ，其中兰泽替尼单药组 PFS 与奥希替尼相近。在更新的分析中，埃万妥单抗加兰泽替尼显示出显著的生存获益 ( 中位 OS ，未达到 vs. 36.7 个月 ; HR=0.75; 95%CI:0.61-0.92) 。对照组不允许在进展时交叉使用埃万妥单抗 ( 例如， MARIPOSA-2 方案 [ 见下文“ EGFR-TKI 进展后的治疗选择：非特异性策略” ]) 。联合策略与更多毒性相关，接受奥希替尼治疗的患者中，≥ 3 级不良事件的发生率为 43% ，而联合治疗组为 75% ；最常见的不良事件包括甲沟炎、皮疹和输液反应。接受埃万妥单抗加兰泽替尼治疗的患者中，血栓栓塞事件的发生率也更高 (37% vs. 9%) 。大多数 血栓栓塞事件 发生在治疗的前 4 个月内，这导致正在进行的联合治疗研究中采用了前 4 个月的预防性抗凝治疗，美国食品药品监督管理局 (FDA) 对该联合治疗方案的批准中也提出了这一要求。有趣的是，联合治疗似乎在高风险亚组中也优于奥希替尼单药治疗，例如有 CNS 或肝脏转移、 TP53 共突变或在两个治疗周期后仍可检测到 ctDNA 的患者。值得注意的是，在 MARIPOSA 研究中，要求对患者进行定期的脑部 MRI 检查：对于基线有脑转移的患者，前 30 个月每 8 周一次，之后每 12 周一次；对于无脑转移的患者，每 24 周一次。这种检查安排可能使 MARIPOSA 研究与其他脑监测频率较低的研究相比，更早地发现了脑转移。在 3 期 PALOMA 研究 (NCT05388669) 中，与静脉给药相比，皮下注射埃万妥单抗在药代动力学和 ORR 方面具有非劣效性，并且与更低的输液反应 (13% vs. 66%) 和血栓栓塞事件 (9% vs. 14%) 发生率相关。值得注意的是，该研究中有 81% 的患者接受了预防性抗凝治疗。与静脉给药相比，皮下给药的给药时间显著缩短：大约 5 分钟对 5 小时。总体而言，患者和医务人员对皮下给药的体验更佳。皮下给药的输液反应发生率较低以及给药的便利性，可能使该治疗在未来能够在家中进行。有趣的是，对于皮下给药，中位缓解持续时间和 OS 更优 (OSHR=0.62; 95%CI:0.42-0.92) ，这表明给药途径可能对治疗效果有潜在影响。这种差异的一个可能解释是埃万妥单抗与皮下免疫细胞的相互作用。 2025ELCC会议公布了OS结果。

关于埃万妥单抗加兰泽替尼的毒性，在 2 期 COCOON 研究 ( NCT06120140) 中，预防性强化方案 ( 包括口服多西环素，外用克林霉素、氯己定冲洗和皮肤保湿剂 ) 几乎将中度至重度皮肤反应减少了 50% ，并提高了治疗依从性 。使用地塞米松预处理 ( 每日两次 8mg ，连续 2 天，以及输液前 1 小时 8mg) 也被证明可以减少输液相关反应。

多项研究也探讨了抗血管生成治疗在 EGFR 突变 NSCLC 中的作用。两项Ⅲ期研究评估了贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于 EGFR 突变 NSCLC 一线治疗的效果。与厄洛替尼单药相比，联合治疗显著延长 PFS(PFS 为 17.9 个月 vs. 11.2 个月， HR 为 0.55 ； 95% CI 为 0.41 – 0.73 和 16.9 个月 vs. 13.3 个月， HR 为 0.605 ； 95% CI 为 0.417 – 0.877 ）。雷莫西尤单抗与厄洛替尼联合也显示出类似的 PFS 获益 (19.4 个月 vs. 12.4 个月； HR 为 0.59 ； 95% CI 为 0.46 – 0.76) 。然而，这些研究均未显示 OS 获益，且毒性增加。目前尚无Ⅲ期研究评估抗 VEGF 药物与第三代 TKI 的联合治疗，仅有三项Ⅱ期随机研究。 WJOG9717L 和 OSIRAM 研究 (UMIN 注册号 UMIN000030206 和 UNIM2080224085) 显示，贝伐珠单抗或雷莫西尤单抗联合奥希替尼未改善 PFS 。相反， RAMOSE 研究 (NCT03909334) 中，奥希替尼联合雷莫西尤单抗显著改善 PFS(PFS 为 24.8 个月 vs. 15.6 个月； HR 为 0.55 ； 95% CI 为 0.32 – 0.93 ），但未改善 OS ，且≥ 3 级不良事件发生率更高 (53% vs. 41%) 。综上， 当前数据并不支持在一线奥希替尼治疗中加入抗 VEGF 治疗，尤其考虑到 FLAURA2 和 MARIPOSA 研究结果 。

与一线治疗决策相关的临床及分子因素将在后文进一步讨论（见“转移性疾病一线——风险分层”）。

2.巩固性局部治疗 [ 寡转移 ]

对一线 EGFR-TKI 有反应的患者，对残留病灶进行局部消融治疗是一个概念上有趣的策略，因为它可以靶向潜在的药物持久性细胞，从而延缓耐药的发生和疾病进展。此外， EGFR 突变型 NSCLC 常在原发病灶部位进展。 两项随机试验评估了在寡转移状态下对残余病灶进行放疗的效果 。在 3 期 SINDAS 研究 (NCT02893332) 中，寡转移 ( ≤ 5 个病灶 ) 患者被随机分配接受第一代 EGFR-TKI ，联合或不联合对所有病灶进行立体定向放疗。 增加放疗改善了 PFS( 中位 PFS ， 20.2 vs. 12.5 个月 ; HR=0.22; 95%CI:0.17-0.46) 和 OS( 中位 OS ， 25.5 vs. 17.6 个月 ; HR=0.44; 95%CI:0.28-0.68) 。 但该试验存在一些局限性，如主要为骨转移患者、排除脑转移患者、高筛选失败率，提示研究人群选择性强。

在 另一项 3 期研究 中，治疗初治寡转移患者被随机分配接受第一代 TKI 埃克替尼，联合或不联合同步胸部放疗。允许医生自行决定对其他转移部位进行放疗。 接受胸部放疗的患者中位 PFS 为 17.1 个月，而仅接受 TKI 治疗的患者为 10.6 个月 (HR=0.57 ； P=0.004) ， OS 得到改善 ( 中位 OS ， 34.4 vs. 26.2 个月 ; HR=0.62 ； P=0.029) 。胸部放疗与≥ 3 级治疗相关不良事件的发生率更高相关 (11.9% vs. 5.1%) 。此外， 在胸部放疗期间继续使用奥希替尼已被发现与更高的重度肺炎发生率相关 。因此，建议在胸部放疗期间暂时中断奥希替尼，但也应避免长期中断，以防止肿瘤复发或其他部位进展。 事实上，在 TKI 停药后多达 23% 的患者会出现病情复发，中位时间为 8 天 。

因此，在寡转移患者中，对一线 EGFR-TKI 有应答的患者，可以选择性考虑对残留病灶进行放疗。目前的证据尚不能明确巩固性治疗前需要达到何种反应深度或反应持续时间。

3.具有罕见 ( 非 ex20ins)EGFR 激酶结构域突变的治疗

罕见 EGFR 突变，即激酶结构域中除 L858R 、 19 号外显子缺失和 20 号外显子插入以外的激活突变，构成了治疗上的挑战。总体而言，罕见突变对 EGFR-TKI 的应答率和 PFS 通常较低。它们代表了一个非常异质性的群体，对 EGFR-TKI 的敏感性各不相同。由于这些突变较为罕见，并被排除在 ADAURA 和 NeoADAURA( NCT04351555) 研究之外，导致缺乏针对罕见突变患者围术期 TKI 作用的前瞻性研究。在转移性疾病中，针对罕见 EGFR 突变开展的前瞻性研究也寥寥无几。对 LUX-Lung 研究 (NCT00525148 、 NCT00949650 和 NCT01121393) 的事后分析显示，在所有罕见突变患者中，使用阿法替尼治疗的总缓解率为 71.0%(95%CI:54.1%-84.6%) ， PFS 为 10.7 个月 (95%CI:5.6-14.7 个月 ) 。 ACHILLES 研究 / 胸腔肿瘤研究组研究 TORG1834 (UMIN 临床研究注册 No.UMIN031180175) 是唯一一项专门针对罕见 EGFR 突变评估 EGFR-TKI 与铂类培美曲塞化疗的随机研究。患者被随机分配接受阿法替尼 (n=73) 或化疗 (n=36) ，阿法替尼组的中位 PFS 为 10.6 个月，化疗组为 5.7 个月 (HR=0.422; 95%CI:0.256-0.694) 。阿法替尼组的总缓解率也更高，为 61.4% ，化疗组为 47.1% 。在本文撰写之时，尚未报告 OS 数据。另外，几项单臂研究评估了第三代 TKI 在此背景下的疗效，应答率为 50% – 55% ， PFS 为 8.2 – 9.4 个月。 埃万妥单抗联合兰泽替尼在 CHRYSALIS-2 1/1B 期研究 (NCT04077463) 中显示出在罕见 EGFR 突变患者中的良好疗效。治疗初治患者的 ORR 为 55%(95% CI ： 40% – 69%) ，应答持续时间尚未达到 (95% CI ： 9.9 个月至未达到 ) ， PFS 为 19.5 个月 (95% CI ： 11.0 个月至未达到 ) 。尽管上述研究将所有罕见突变归为一个整体，但现在已明确不同突变对 EGFR-TKI 的敏感性差异明显。德州大学 MD 安德森癌症中心提出的一种基于突变结构影响和 TKI 敏感性的分类方法可作为指导。 PACC 突变在临床前模型中预测对阿法替尼等第二代 TKI 更敏感，而对第三代奥希替尼较不敏感。然而，在临床中，即使是 PACC 突变，奥希替尼的活性仍不容忽视，多个回顾性研究显示其 ORR 约为 45% 。对于 L861Q 等“经典样”突变，其结构变化类似于 L858R 和 19 外显子缺失，使用奥希替尼是合理的选择。针对罕见突变的新型 TKI 也在研发中，例如伏美替尼，这是一种第三代 EGFR-TKI ，在一项正在进行的 1/2 期研究中，针对携带 EGFRPACC 突变的 NSCLC 患者，其 ORR 为 81.8%(N=22; 95%CI:59.7%-94.8%) 。

目前，阿法替尼是唯一被指南推荐并获得 FDA 和欧洲药品管理局批准用于治疗罕见 EGFR 突变患者的药物。 对于 PACC 突变的患者，建议使用阿法替尼。对于如 L861Q 的经典样突变以及存在脑转移的 PACC 突变患者，如有条件，推荐使用奥希替尼以发挥其 CNS 活性 。

理解这些耐药机制对于制定后续个性化治疗策略至关重要 ( 图 4A) 。在出现耐药时进行肿瘤组织活检可以进行广泛的分析，例如鉴定额外的体细胞基因组变化、肿瘤组织学特征，以及检测细胞表面蛋白表达水平。这种方法可在 约 50% 接受奥希替尼治疗后进展的患者中检测到耐药机制 。通过血浆中 ctDNA( 循环肿瘤 DNA) 的液体活检也可检测获得性基因组变异作为靶向治疗的耐药机制。然而，液体活检存在一些局限性，例如非脱落性肿瘤、无法检测 HER2 和 MET 等靶点的过表达以及无法检测组织学转化。因此，对于未检测到基因组变异的病例， ctDNA 检测的可靠性应受到质疑。现代 ctDNA 技术现在可以通过多种方法结合使用（包括非整倍体存在、变异等位基因频率和典型改变的存在）来确定血液样本中肿瘤细胞 DNA 的比例（肿瘤分数）。在液体活检中肿瘤分数高的患者中，阴性结果具有良好的阴性预测值，从而减少了为识别可操作靶点而进行重复组织活检的需求。一些基于表观遗传学的 ctDNA 分析方法也有望实现通过液体活检检测小细胞癌转化。

图 4 ： (A 、 B) 展示了 EGFR 突变 NSCLC 对第三代 TKIs 的关键耐药机制

在靶耐药通过继发性 EGFR 突变 ( 如 C797S 和 G724S) 或 EGFR 扩增发生。细胞周期变异，包括 CDKN2A/B 缺失或 CDK4/6 和 CCND1 扩增，可导致不受控制的细胞增殖。耐药也可能源于旁路通路的激活，如 MET 或 HER2 扩增，或 KRAS 、 BRAF 、 PIK3CA 的致癌突变。此外，组织学转化也能使肿瘤细胞逃避治疗压力，转化为小细胞癌或鳞状细胞癌。 ctDNA+ 表示循环肿瘤 DNA 阳性

靶向治疗耐药机制通常包括靶点相关（ EGFR 继发性改变）或非靶点相关改变引起的特定信号通路的再激活。耐药也可能通过非基因组机制获得，例如源自表观遗传修饰的转录组变化，如组织学转化。以下段落将对这些耐药机制进行描述。

1.获得性在靶基因组变异

EGFR 的继发性突变是 EGFR-TKI 耐药的常见机制。第一代和第二代 TKI 最常见的耐药机制是获得 T790M 突变，发生在超过 50% 的患者中，会增加 EGFR 对 ATP 的亲和力并降低 TKI 的结合能力。对奥希替尼耐药可能继发于几种点突变，例如 C797(C797S 和 C797G) 、 G724S 、 L718(L718Q 和 L718V) 、以及 L792(L792F 和 L792H) 。其中 C797S 突变最为常见，因为奥希替尼正是与 C797 残基形成共价键。野生型 EGFR 的扩增也是一种众所周知的耐药机制，尽管存在 TKI ，依然会导致 EGFR 信号增加。

2.获得性非在靶基因组变异

MET 扩增 是奥希替尼单药治疗中最常见的耐药机制，若基于基因扩增检测，约占 15% ；若基于免疫组化 (IHC) 检测 MET 蛋白过表达，则约占 34% 。各种其他报告的基因组变异导致奥希替尼耐药的频率不到 5% ，包括 HER2 、 HER3 或 KRAS 的扩增； BRAF(V600E) 、 KRAS 或 PIK3CA 的激活突变；以及 ALK 、 RET 或 BRAF 融合 。在检测 MET 扩增时，金标准是在组织活检上进行荧光原位杂交 (FISH) 。液体活检中的二代测序 (NGS) 也可用于检测 MET 扩增，特别是在高局灶性扩增的病例中，如 INSIGHT-2 研究 (NCT03940703) 所示，在该研究中， 38% 的患者在组织活检 FISH 上检测到 MET 扩增，液体活检 NGS 也能检测到 MET 扩增。在液体活检 NGS 上检测到 MET 扩增的患者大多具有局灶性 MET 扩增和高基因拷贝数。

耐药机制可能会因联合治疗策略的使用而有所不同。基于 ctDNA 分析， 与奥希替尼相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼获得的继发性 EGFR 突变和 MET 扩增的频率较低 。在 FLAURA-2 研究中，奥希替尼单药与奥希替尼联合化疗之间的耐药机制模式无显著差异，但在奥希替尼联合化疗进展后的获得性基因改变检出率更低 。

3.组织学转化

约有 10% – 15% 的 EGFR 突变型 NSCLC 患者在 EGFR-TKI 治疗进展后出现组织学转化，多数表现为小细胞肺癌形态。有证据表明，第三代 TKI 的使用可能更常见小细胞转化。证据表明， RB1 或 TP53 等特定的基因变异，可能与小细胞转化相关 。除了基因变异外，多组学分析表明，小细胞转化主要由表观遗传重编程驱动的转录变化引起，这种变化可能在特定的基因组背景下被促进，包括 3p 染色体的丢失以及可能的 TP53 和 RB1 沉默。鳞状细胞转化代表了另一种罕见的组织学转化，也与显著的基因变异相关，例如获得性 PIK3CA 突变、 3q 染色体扩增或 FGF 扩增。由于 FLAURA2 和 MARIPOSA 研究中耐药机制的报告基于 ctDNA 分析，因此关于联合策略后组织学转化的证据很少。有趣的是，与组织学转化相关的 TP53 和 RB1 突变在埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗后出现频率略低。

4.药物耐受持久细胞

近期研究强调了在 EGFR 突变 NSCLC 患者中存在药物耐受持久细胞，这些细胞以细胞周期活性和分裂减少为特征，并且能够承受治疗的致命性。它们能够在靶向治疗中存活，从而导致疾病复发和进展。证据表明，表观遗传机制在这些细胞的适应过程中发挥着关键作用，使它们能够承受治疗压力。此外，研究还发现肿瘤微环境 (TME) 在药物持久细胞的出现和促进中发挥作用，例如肿瘤相关成纤维细胞。理解表观遗传机制与 TME 之间的相互作用对于开发新的治疗策略至关重要。

1. 寡进展的局部治疗

对于疾病进展局限于有限转移部位（通常少于三到五个部位）的患者 ，局部消融治疗是一种在概念上颇具吸引力的策略。 局部治疗可以通过清除耐药克隆来延长当前治疗的持续时间，并延迟更换系统性治疗的需要 。回顾性数据支持在该情境下使用放疗，针对寡进展病灶施行放疗并继续 EGFR-TKI 治疗，可改善 PFS 。在一项单臂的 2 期试验中，使用厄洛替尼治疗出现寡进展的患者接受了放疗并继续厄洛替尼治疗， PFS 为 6 个月 (95% CI ， 2.5 – 11.6 个月 ) ， OS 为 29 个月 (95% CI ， 21.7 – 36.3 个月 ) 。

在寡进展情境中，推荐进行局部消融治疗，尽管目前尚无前瞻性研究比较不同局部消融治疗方法的疗效。

2. 生物标志物选择的治疗方案

对于出现继发性 EGFR 耐药突变的患者，治疗策略因突变类型而异。对于接受第一代或第二代 TKI 治疗的患者，获得 T790M 突变应使用奥希替尼治疗。一些数据表明，出现继发性 G724S 突变或 L718Q/V 突变的患者可能对第二代 TKI 阿法替尼有反应，而存在反式 C797S 突变的患者可能对第一代 TKI( 如吉非替尼 ) 敏感。针对 C797S 突变开发的第四代 TKI 正在早期临床试验中评估，目前尚未上市。

对于以 MET 扩增为耐药机制的患者，已在多项 2 期研究中评估了奥希替尼联合 MET 抑制剂的疗效。 INSIGHT-2 评估了奥希替尼联合 MET 抑制剂特泊替尼，而 SAVANNAH 和 ORCHARD 研究 (NCT03778229 和 NCT03944772) 联合了奥希替尼和赛沃替尼。在 INSIGHT-2 研究中，对于通过组织 FISH 检测提示 MET 扩增 ( 基因拷贝数为≥ 5 ，或 MET/CEP7 ≥ 2.0) 的患者， ORR 为 50%(95%CI:39.7%-60.3%) ，中位 PFS 为 5.6 个月 (95%CI:4.2-8.1 个月 ) 。在 SAVANNAH 和 ORCHARD 中， ORR 分别为 32%(95%CI:26%-39%) 和 41%(80%CI ， 25%-59%) 。在 SAVANNAH 研究中，缓解率与 MET 扩增或表达相关，对于高表达水平 (IHC 评分为 3+ 的肿瘤细胞≥ 90%) 或扩增 ( 基因拷贝数≥ 10) 的患者， ORR 为 56%(95%CI:39%-59%) ，而对于表达和扩增水平较低的患者， ORR 为 9%(95%CI:4%-18%) 。相反，在 INSIGHT-2 中，扩增水平较低的患者 ORR 略低于高扩增患者 (ORR 分别为 42.2% 和 56.6%) 。值得注意的是，在 INSIGHT-2 和 SAVANNAH 试验中，仅使用特泊替尼或赛沃替尼单药的患者 ORR 显著较低 ( 分别为： 8.3% 和 ORR 为 16%) ，这突显出维持 EGFR 阻断治疗的重要性。近期， 3期SACHI试验 (NCT05015608) 表明，在先前 EGFR-TKI 治疗失败后出现 MET 扩增的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，奥希替尼联合赛沃替尼较化疗显著延长 PFS 。

在 INSIGHT-2 研究中，少数同时存在旁路耐药机制 (BRAF 、 ALK 、 RAS) 的患者对联合治疗无效，这突显了在疾病进展时进行全面的分子评估的重要性。该试验中，最常见的奥希替尼联合特泊替尼的耐药机制为 MET 或 EGFR 的靶向突变 ( 如 MET 扩增丧失和 MET 激酶结构域的继发突变、 EGFR C797 突变 ) 。一项 1 期研究评估了奥希替尼联合 Telisotuzumab vedotin 在既往奥希替尼治疗失败后 c-MET 表达的肿瘤中的疗效， ORR 为 58% 。

关于联合使用旁路耐药机制抑制剂和奥希替尼，证据很少；因此建议优先纳入相关的生物标志物选择性临床试验 ( 如有 ) 。塞普替尼和普拉替尼曾与奥希替尼联合使用于出现 RET 融合作为耐药机制的患者；对于获得 ALK 融合或 BRAF 突变的患者，曾有奥希替尼与阿来替尼或 BRAF/MEK 抑制剂联合应用的报道。

对于 EGFR 野生型等位基因扩增的情况，潜在的治疗策略可包括使用针对 EGFR 的单克隆抗体或对 EGFR 野生型也有效的早期 TKI 。然而，由于埃万妥单抗对 EGFR 扩增亦显示出疗效，建议仍优先考虑标准治疗方案，即埃万妥单抗联合化疗。

临床前数据和一些病例报告似乎表明， capivasertib 或 CDK4/6 抑制剂与奥希替尼联合使用，可能克服由 PI3K 通路或细胞周期基因变异引起的耐药。

在 HER-2 扩增作为获得性耐药机制的情况下， 1/2 期 TRAEMOS 研究 (NCT03784599) 研究了奥希替尼联合 T-DM1 的疗效，结果显示疗效有限。

尽管上述联合治疗策略均尚未获得 FDA 批准，但在奥希替尼治疗进展后的患者中，约有 45% 存在可通过 FDA 批准药物靶向的变异。

3. 非特异性策略

在二线治疗中，铂类联合培美曲塞化疗长期以来一直是标准治疗方案。在接受 TKI 治疗后，中位 PFS 和 OS 分别为 4-5 个月和 14-15 个月，相较于非驱动基因突变的 NSCLC ，化疗似乎对 EGFR 突变 NSCLC 患者更有效。关于在进展是否继续使用 EGFR-TKI 联合化疗（旨在同时靶向 TKI 敏感和 TKI 耐药克隆，并维持 CNS 保护）仍然存在争议。在 3 期 IMPRESS 研究 (NCT01544179) 中，继续使用吉非替尼联合铂类双药化疗并未改善 PFS 。 COMPEL 研究 (NCT04765059) 目前正在评估在一线奥希替尼进展后，继续使用奥希替尼联合化疗在 EGFR 突变 NSCLC 患者中的疗效。

在二线治疗中，除了化疗之外，还评估并比较了其他几种非特异性策略，这些策略与耐药机制无关。在 MARIPOSA-2 试验 中，评估了埃万妥单抗联合化疗±兰泽替尼用于奥希替尼治疗后进展的患者。埃万妥单抗联合化疗显著改善了 PFS(PFS 为 6.3 个月 vs 化疗组 4.2 个月； HR 为 0.48) ，联合兰泽替尼后 PFS 进一步提高至 8.3 个月 (HR 为 0.44) 。埃万妥单抗联合化疗±兰泽替尼也延长了中枢神经系统 PFS 。在 CHRYSALIS-2 试验 的生物标志物分析中，埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗 MET 蛋白高表达的患者 (IHC 评分为 3+) 有较高的缓解率 (ORR 为 61%) ，而 MET 阴性患者的缓解率为 12% 。在该分析中，仅有一名患者在 ctDNA 上显示出 MET 扩增，并且在组织 IHC 上也显示 MET 过表达。基于奥希替尼耐药机制的 MARIPOSA-2 结果分析表明，无论耐药机制如何，埃万妥单抗联合化疗均能改善中位 PFS 。

将埃万妥单抗增加到化疗中，并进一步添加兰泽替尼，不断增加了毒性 ，≥ 3 级治疗相关不良事件的发生率分别是为 72% （埃万妥单抗联合化疗）、 92% （埃万妥单抗联合化疗 + 兰泽替尼的患者为）、 48% （单纯化疗），因药物毒性而停药的发生率分别为 18% 、 34% 、 4% 。血液学毒性最为常见，并且随着埃万妥单抗和兰泽替尼的联合而显著增加。 考虑到兰泽替尼的添加未显著提升疗效而却增加了毒性， FDA 批准埃万妥单抗联合化疗用于奥希替尼治疗失败的患者 。

多项研究还评估了“ ICI+ 化疗”或“ ICI+ 化疗 + 抗 VEGF ”在 TKI 进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中的作用。 CheckMate722 和 KEYNOTE-789 研究 (NCT02864251 和 NCT03515837) ，分别评估了化疗联合纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，结果均为阴性。多个研究评估了 ICI+ 化疗 + 抗 VEGF 的疗效，虽然 PFS 略有改善，但 OS 无显著获益。在 IMpower150 研究 (NCT02366143) 的探索性分析中，铂类化疗 + 贝伐珠单抗 + 阿替利珠单抗对 EGFR 突变的亚组有 PFS 和 OS 改善。但在 IMpower151 研究 (NCT04194203) 中却未重现上述结果。几项荟萃分析证实，与单独化疗相比， ICI+ 化疗和 ICI+ 抗 VEGF+ 化疗虽然有轻微 PFS 获益，但毒性更高，且 OS 没有明确获益。 3 期 HARMONi-A 研究 (NCT05184712) 评估了依沃西单抗 ( 一种 PD-1/VEGF 双特异性抗体 ) 联合化疗用于治疗 TKI 进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，与单独化疗相比，联合组改善了 PFS( 中位 PFS ， 7.1 vs. 4.8 个月 ; HR=0.46; 95%CI:0.34-0.62) 。 OS 数据尚未成熟。

在包含抗 VEGF 药物的研究中，难以明确 PD-1/PD-L1 成分在 PFS 改善中的独立贡献，因为这些研究 ( 除了 IMpower150) 均缺乏抗 VEGF 联合化疗组。

鉴于几项 3 期随机研究报告 OS 无获益，且 PFS 改善有限 ( 主要是 ICI+ 抗 VEGF+ 化疗 ) ， 目前不建议对 EGFR 突变 NSCLC 使用基于 ICI 的联合方案 。

几种 抗体 - 药物偶联物 也在 EGFR 突变的 NSCLC 中进行评估。 Datopotamab-deruxtecan(dato-DXd) 是一种以滋养层细胞表面抗原 2(TROP2) 为靶点、携带拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体 - 药物偶联物，其在 TROPION-Lung05 Ⅱ期临床研究 (NCT04484142) 中对 137 例既往接受过治疗且存在可靶向基因改变的患者进行了评估。在 78 例存在 EGFR 突变的患者中，该药物的 ORR 为 43.6% ，中位 PFS 为 5.8 个月， 3 级及以上不良事件发生率为 47% 。此外，在 TROPION-Lung01 Ⅲ期临床研究 (NCT04656652) 中，将 datopotamab-deruxtecan 与多西他赛进行了对比，该研究在二线治疗中纳入了一个存在驱动基因阳性的患者亚组。这些患者主要存在 EGFR 突变，在接受 datopotamab-deruxtecan 治疗的患者中， PFS 更佳， HR 为 0.38(95%CI:0.22-0.65) 。在接受奥希替尼治疗后出现疾病进展的患者中， datopotamab-deruxtecan 联合奥希替尼在 ORCHARD Ⅱ期临床研究中显示出令人鼓舞的结果。

Patritumab-deruxtecan 是一种以人表皮生长因子受体 3(HER3) 为靶点、携带拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体 - 药物偶联物，在一项早期临床研究中显示出有趣的客观缓解率，但在 EGFR-TKI 治疗失败后的二线治疗中，与化疗相比，其在 HERTHENA-Lung02 Ⅲ期临床研究 (NCT04619004) 中仅显示出 PFS 轻微改善 ( 中位 PFS ： 5.8 vs. 5.4 个月； HR=0.77; 95%CI:0.63-0.94)， 2025ASCO公布OS无获益 。其他正在研究的药物还包括芦康沙妥珠单抗，这是一种以 TROP2 为靶点、携带拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体 - 药物偶联物。在 OptiTROP-Lung03 研究 (NCT05631262) 中，与多西他赛相比，芦康沙妥珠单抗在接受第三代 TKI 和铂类化疗后的三线治疗中改善了 ORR(45.1% vs. 15.6%) 和 PFS(6.9 vs. 2.8 个月； HR=0.30; 95%CI:0.20-0.46), 2025ASCO公布OS无获益 ， 2025ESMO公布了OptiTROP-Lung04研究OS结果 。

4. 小细胞癌转化

小细胞癌转化与疾病表型的改变有关，其病程更为凶险，预后较差。标准治疗方案为铂类联合依托泊苷治疗，但在此情况下中位 OS 通常不足 1 年。尽管在其他获得性耐药机制的情况下继续使用 EGFR 抑制剂是常规做法，但转化研究提示，在小细胞癌转化的情况下，即使 EGFR 突变得以保留， EGFR 表达往往下调，这使得继续使用 EGFR 阻断药物的益处受到质疑。目前尚无前瞻性试验专门针对小细胞癌转化评估这一策略，但一些回顾性数据显示，在化疗期间继续使用 EGFR-TKI 可能与更好的 PFS 相关，或许可以治疗持续存在的、由 EGFR 驱动的克隆。另一个问题是 ICI 联合化疗的潜在益处，因为它们在原发性 SCLC 中可使 OS 有小幅但显著的获益，但在 EGFR 突变 NSCLC 中的疗效有限，如上所述。回顾性研究表明，与单独化疗相比， ICI 联合化疗可能会改善 PFS 或 OS 。然而，此类小型回顾性研究存在较高的偏倚风险，需要更大样本量的队列研究或前瞻性试验来验证这一策略。在考虑将 ICI 与奥希替尼同时使用时应谨慎，因为已有报告称联合使用这些药物会导致严重的 3-5 级肺部不良事件。因此，不推荐将这一策略用于发生小细胞癌转化的患者。

随着众多强化治疗策略的出现，尽管这些策略改善了 PFS 或 DFS ，但以增加毒性为代价。因此，从早期到晚期阶段开发基于风险分层的治疗方法至关重要，以避免对预后良好的患者过度治疗，同时改善预后不良患者的结局。

1.早期疾病和 MRD

在辅助治疗背景中，识别复发风险较高的患者至关重要，这些患者可能从 EGFR-TKI 的延长辅助治疗中获益更多。多项研究表明， ctDNA 在 NSCLC 辅助治疗中具有前景，包括 EGFR 突变肿瘤。血液中肿瘤 ctDNA 的半衰期相对较短，通常不到 2.5 小时，使其成为监测治疗疗效的动态生物标志物。在 ADAURA 研究的一项分析中，采用基于肿瘤信息的 ctDNA 检测方法可以识别 MRD ，其在两组中比临床 DFS 事件提前了 4.7 个月检测出 MRD 。然而，在接受治疗的一组中，大多数 MRD 事件发生在奥希替尼治疗结束之后。这一发现提示，在辅助治疗阶段，有效的靶向治疗可能会抑制或降低 ctDNA 水平至当前技术的检测阈值以下。尽管这表明在辅助靶向治疗前检测 MRD 可能具有潜在意义，但 Herbst 等人的研究指出，在最终复发的患者中，只有极少部分在检测时呈 MRD 阳性。此外，约 30% 的复发患者在此前并未被检测出 MRD 阳性。因此， 在 MRD 指导下做出临床决策之前，还需要更高灵敏度的检测技术 。

2. 转移性疾病一线治疗——风险分层

在转移性疾病一线治疗中，联合治疗策略在 PFS 方面显示出优势， MARIPOSA 方案 ( 埃万妥单抗联合兰泽替尼 ) 与奥希替尼相比，在 OS 方面显示出具有统计学意义和临床意义的死亡风险降低 (HR=0.75 ； 95% CI ： 0.61 – 0.92) 。 3 年时，研究组 60% 的受试者仍存活，而奥希替尼组为 51% 。因此， MARIPOSA 方案成为标准一线治疗选择之一。然而， EGFR 突变型 NSCLC 在部分患者中可能具有较长的病程，单一 TKI 治疗即可获得持久的疾病控制。鉴于联合治疗方案毒性增加，我们认为某些患者在一线治疗中仍可能从奥希替尼单药的序贯治疗中获益。序贯治疗具有长期口服用药的便利性，并能减少毒性。关键挑战在于如何区分哪些患者适合 TKI 单药治疗，哪些患者需要强化治疗。几个临床或分子层面的不良预后因素可能有助于指导治疗决策 ( 图 5) 。

图 5 临床和分子层面不良预后因素

图中显示了 MARIPOSA 和 FLAURA2 研究中不同治疗组的 PFS 结局。本图结合了两项独立临床研究的亚组分析和探索性分析，以提供全面概述；然而，在进行跨试验比较时需谨慎。 Ami-laz 表示埃万妥单抗联合兰泽替尼； HR 为风险比； NE 为无法估计； Osi 为奥希替尼； Osi-CT 为奥希替尼联合化疗； PFS 为无进展生存期。

EGFR 突变类型是众所周知的预后因素。例如，携带 21 号外显子 L858R 突变的患者在奥希替尼单药治疗中的预后较差， FLAURA 研究中中位 PFS 为 12.4 个月，而 19 号外显子缺失患者为 21.4 个月。尽管 L858R 突变患者在 FLAURA2 和 MARIPOSA 研究中的预后仍比 19 号外显子缺失患者差，但两种联合方案在 L858R 亚组中均改善了 PFS 。在 FLAURA2 中，奥希替尼联合化疗将 L858R 突变患者的 PFS 延长至 24.7 个月，而单独奥希替尼为 13.9 个月。 L858R 和 19 号外显子缺失亚组的 PFS HR 相当 (19del ： HR=0.6 ； L858R ： HR=0.63) 。在 MARIPOSA 中，埃万妥单抗联合兰泽替尼将 L858R 突变患者的 PFS 延长至 18.4 个月，而奥希替尼为 14.8 个月。该组合治疗在 ex19del 患者中显示更大 PFS 获益 (HR 0.65) ， L858R 患者为 0.78 ， OS 也呈现类似趋势。因此，尽管联合治疗延长了 L858R 患者的 PFS ，但相对获益并不高于 19del ，提示了突变类型在联合策略方面具有预后而非预测性的作用。

存在 CNS 转移的患者是另一个预后不良的群体。在 FLAURA2 和 MARIPOSA 研究中，两种联合方案均改善了基线存在脑转移患者的 CNS PFS 。在 FLAURA2 研究中，联合治疗的获益在基线存在 CNS 转移的患者中似乎更大，但在 MARIPOSA 研究中并未观察到这种趋势。

与奥希替尼单药治疗相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼在其他通常对奥希替尼单药治疗预后不良的高风险亚组中也改善了 PFS 。该联合方案改善了携带 TP53 突变患者的 PFS(HR=0.65; 95%CI:0.48-0.87) 、治疗两个周期后 ctDNA 未清除患者的 PFS(HR=0.64; 95%CI:0.48-0.87) 以及基线存在肝转移患者的 PFS(HR=0.58; 95%CI:0.37-0.91) 。

在 FLAURA2 的探索性分析中，基线 ctDNA 的检测具有预后价值，并且似乎可以预测奥希替尼联合化疗的临床获益。在基线时未检测到 ctDNA 的患者中，与单药奥希替尼相比，联合治疗延长了 PFS ，尽管未达到统计学显著性 ( 中位 PFS ， 33.3 vs. 奥希替尼单药的 30.3 个月 ; HR=0.93; 95%CI:0.51-1.72) 。对于基线时检测到 ctDNA 的患者，联合治疗显著延长了 PFS( 中位 PFS ， 24.8 vs. 13.9 个月 ; HR=0.60; 95%CI:0.45-0.80) 。 3 周时 ctDNA 的清除与 PFS 改善相关。然而，无论 3 周时是否清除 ctDNA ，联合治疗相对于奥希替尼单药治疗的相对获益相似，表明 ctDNA 清除可能具有预后价值，但在此情境中不具有预测价值 。因此，几项研究正在评估基于 ctDNA 指导的强化策略 (NCT04410796 和 NCT06020989) 。例如， PACE-LUNG 2 期研究目前正在评估在 3 周时 ctDNA 阳性患者中，奥希替尼治疗后序贯增加化疗 (EudraCT[ 欧盟药品监管机构临床数据库 ] 注册号 2019-004757-88) 。

这些高风险亚组的观察结果纯粹来自探索性分析。尽管如此，它们可能有助于患者讨论，并有助于共同决策，特别是在评估治疗强化策略的潜在获益和风险时。随着技术的进步，动态 ctDNA 监测可能有助于未来的个体化治疗决策。第三代 EGFR-TKI 与化疗或埃万妥单抗的联合目前是获批的治疗选择。

在这篇综述中，我们讨论了在肺癌中发现、识别和靶向 EGFR 突变的 20 年历程。尽管这些进展改善了生存和生活质量，但早期阶段疾病的患者仍面临高复发风险，而在转移性疾病中，实现长期疾病控制仍具挑战性。进步是不可否认的，但仍有工作要做。我们现在正进入精准肿瘤学的新时代，这一时代由实时疾病监测、超敏感疾病检测阈值以及基于共突变、肿瘤负荷和患者特征的更精细治疗策略的发展所驱动。我们预测，可能完全阻断 EGFR 通路并绕过耐药机制的新型治疗药物将在 EGFR 领域取得进展，进一步改善患者预后。

最后，对于那些存在矛盾数据或获益不确定的情况，我们建议临床医生全面考虑患者的合并症、经济负担、个人偏好和价值观，在此基础上推动共同决策，从而真正实现个体化治疗。

参考文献：

Borgeaud M, et al. Personalized care for patients with EGFR-mutant nonsmall cell lung cancer: Navigating early to advanced disease management. CA Cancer J Clin. 2025 Jul 17.