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【大咖携手，名家点评】疗效与安全并重：泽布替尼高选择性机制保障长期耐受性，高危CLL/SLL慢病化全程管理优选方案

11月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是较为常见的成熟B淋巴细胞克隆性增殖性疾病。近年来，随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的研发成功及临床应用，CLL/SLL的治疗模式发生了显著转变。以BTKi为核心的靶向治疗凭借其确切的临床疗效和良好的耐受性，已逐步确立其在CLL/SLL一线治疗中的基石地位。多项临床研究证实，共价结合型BTKi作为一线治疗方案能够显著改善CLL/SLL患者（包括高危患者）的生存预后。在此基础上，新一代BTKi通过分子结构优化，进一步提升了对BTK靶点的选择性，显著降低了脱靶效应，全面优化了药物在CLL/SLL治疗中的长期安全性与耐受性。为帮助临床医师深入理解新一代BTKi在高危CLL/SLL一线治疗中的重要地位与临床价值，【肿瘤资讯】特对前沿研究进展进行系统梳理，并邀请中国医学科学院血液研究所血液病医院齐军元教授、天津市第一中心医院赵明峰教授、中国医学科学院血液病医院徐燕教授、承德医学院附属医院张志华教授与河北省人民医院李杰教授进行专业解读与深度点评。

泽布替尼单药如何在高危CLL/SLL一线治疗中实现持久缓解？

SEQUOIA研究的C队列旨在评估泽布替尼单药在伴有del(17p)和/或TP53突变CLL/SLL（n=111）初治患者中的长期疗效。该队列纳入的患者多为高危，中位年龄为71岁，其中60%的患者为IGHV未突变型，42%的患者同时携带del(17p)与TP53突变。

经过长达65.8个月的中位随访，研究结果显示出卓越的生存获益。入组患者的中位无进展生存期（mPFS）与中位总生存期（mOS）均尚未达到，预估的60个月PFS率和OS率分别高达72.2%和85.1%，经COVID-19影响校正后数据依然稳健。此外，患者的总缓解率（ORR）高达97.3%，其中完全缓解/伴不完全血液学恢复的完全缓解（CR/CRi）率为18.2%。这些数据充分证实，泽布替尼单药治疗能够有效克服关键高危遗传学异常带来的不良预后，为这一极具挑战性的患者群体带来了持久的疾病缓解与生存改善^[1]。

无惧高危！泽布替尼联合方案为CLL/SLL患者带来深度缓解

除单药治疗外，新一代BTKi联合治疗在高危CLL/SLL治疗中同样疗效卓越。SEQUOIA研究的D队列旨在探索泽布替尼联合维奈克拉方案在初治CLL/SLL患者中的疗效。该研究纳入114例患者，其中包含较高比例（57.9%）的TP53突变者。入组患者先接受3个周期的泽布替尼单药诱导治疗，随后接受泽布替尼联合维奈克拉治疗至第28周期，之后继续泽布替尼单药维持治疗。

在中位随访31.2个月时，意向治疗（ITT）人群的中mPFS尚未达到，24个月PFS率达92%，ORR为97%。在伴有TP53突变的亚组中，疗效尤为显著。中位随访38.7个月时，24个月PFS率达94%，36个月PFS率仍维持在88%，ORR高达99%。值得注意的是，该联合方案诱导了深度缓解，48%的患者（55/114）获得了经骨髓活检证实的CR/CRi，在这些获得CR/CRi的患者中，64%（35/55）实现了外周血微小残留病阴性（uMRD）。这些结果表明，泽布替尼联合维奈克拉的方案，能够为包括TP53突变等高危患者在内的初治CLL/SLL人群带来深度且持久的疾病缓解^[2]。

除了疗效本身，药物的可及性及其医疗保障覆盖范围，同样是影响CLL/SLL患者治疗决策的重要现实因素。就一线治疗而言，泽布替尼是目前唯一被纳入国家医保目录的新一代BTKi，这提升了该创新药物在中国CLL/SLL患者中的可及性，为临床医生与患者提供了更切实可行的优选方案^[3]。

总结

对于传统意义上预后极差的高危CLL/SLL，泽布替尼展现了强大且可靠的疗效，真正实现了对挑战性人群的“无惧”高危。SEQUOIA研究的C队列证实，在del(17p)/TP53突变患者中，泽布替尼单药历经超5年随访，中位无进展生存期与总生存期仍未达到。同时，D队列数据表明，无论是单药诱导还是联合维奈克拉，泽布替尼均能为TP53突变患者带来深度且持久的疾病缓解。这些强有力的证据共同表明，泽布替尼能够有效克服关键不良预后因素的影响，为高危CLL/SLL患者提供了坚实的长期生存希望。

专家点评

齐军元教授

从分子机制层面来看，通过优化的分子结构设计，泽布替尼实现了对BTK靶点的高度选择性抑制，这在del(17p)/TP53突变的高危CLL/SLL患者中具有特殊重要意义。TP53突变导致的DNA损伤修复功能障碍使得传统化疗方案疗效显著下降，而泽布替尼通过不可逆地结合BTK蛋白的Cys481位点，阻断了BCR信号通路的异常激活，从而绕过了p53介导的细胞凋亡通路缺陷。这种"旁路治疗"策略为遗传学高危CLL患者提供了新的治疗选择，真正实现了基于分子分型的精准治疗。

赵明峰教授

SEQUOIA研究C队列的数据令人振奋，在del(17p)/TP53突变的高危CLL/SLL患者中，泽布替尼单药治疗60个月PFS率高达72.2%，OS率达85.1%。更重要的是，研究的中位PFS和OS均未达到，提示获益可能更加持久。从临床肿瘤学角度评估，泽布替尼有望将既往预后较差的高危CLL/SLL转变为可长期控制的慢性疾病，显著延长了患者的PFS和OS。

徐燕教授

从药物安全性和耐受性角度分析，泽布替尼在高危CLL/SLL患者中的长期应用展现出优异的安全性特征。SEQUOIA研究随访65.8个月的数据显示，药物相关不良反应可控，未出现新的安全信号。这对于需要长期甚至终身治疗的高危CLL/SLL患者至关重要——良好的安全性保证了治疗的持续性，避免了因毒性反应导致的剂量调整或治疗中断。特别是对于伴有TP53突变的老年CLL/SLL患者，泽布替尼的温和安全性特征使其成为理想的一线治疗选择。

张志华教授

从临床治疗策略制定角度，泽布替尼为高危CLL/SLL的治疗决策提供了重要依据。SEQUOIA研究C队列和D队列分别验证了单药治疗和联合治疗的价值。对于追求简化治疗、平稳管理的CLL/SLL患者，单药泽布替尼可提供持久的疾病控制；而对于追求深度缓解、有望实现停药的患者，泽布替尼联合维奈克拉方案可实现更高的CR率和uMRD率。这种"分层治疗"策略使临床医生能够根据CLL/SLL患者的年龄、合并症、治疗目标等因素制定个体化治疗方案，真正实现了精准医学的理念。

李杰教授

从社会经济学和医疗政策角度评估，泽布替尼的价值不仅体现在临床疗效上，更在于其显著提升了创新药物的可及性。作为被纳入国家医保目录的新一代BTKi，泽布替尼大大降低了患者的经济负担，使更多高危患者能够获得与国际接轨的优选治疗。这种"疗效-可及性"的双重优势对于改善我国CLL/SLL的整体治疗水平具有重要意义，特别是在当前医疗资源分布不均的背景下，泽布替尼的医保覆盖为基层医疗机构提供了切实可行的治疗选择，有助于缩小不同地区间的治疗差距。

专家简历

齐军元

GCP病房主任医师、医学博士、法国、美国博士后

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

研究经历
中医学会肿瘤分会转化医学委员会委员
中华血液学杂志通讯编委、临床肿瘤杂志和中国全科医学杂志审稿人
从事血液病临床与基础研究30余年
发表论文数十篇，参与多部专著编写
擅长：
血液病的诊断与鉴别诊断
疑难杂症的诊断鉴别
血液肿瘤的整体治疗的个体化实施
新药、新治疗(CAR-T)技术临床试验

赵明峰

医学博士、主任医师、南开大学、天津医科大学博士生导师

天津市第一中心医院血液科主任
天津市医学重点学科/重点专科（血液病学）学科带头人
天津市“131创新型人才”第一层次人选、首届天津市“津门医学英才”
中华血液学会造血干细胞移植学组委员、天津分会常委
中国医师协会血液学会委员、天津分会常委
中国中西医结合学会血液学会委员，天津分会副主委
中国抗癌协会天津市淋巴瘤专业委员会副主委
天津市血液与再生医学会细胞治疗专委会主任委员
天津医疗健康学会血液病防治专委会副主委
天津市罕见病学会副主委
擅长疑难危重血液疾病诊治、CAR-T细胞疗法、造血干细胞移植。第1完成人获得天津市科技进步奖2项。主持国自然、省部级重点课题10余项，第一作者/通讯作者发表Blood，JHO，Leukemia，CCR，Haematologica等杂志的SCI论文50余篇（总影响因子超过400分）

徐燕

医学博士、主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤中心
中国医学科学院/北京协和医学院研究生院博士
哈佛大学Dana-Farber癌症研究院博士后
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤学组委员
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中国医药教育协会血液专委会委员
中西整合多发性骨髓瘤专委会常委
中国健促会浆细胞学会常委
以第一作者或通讯作者在Blood, Frontier in Oncology, Stem Cells Dev, Leuk Lymphoma, Clin Lymphoma Myeloma Leuk等杂志发表SCI论文十余篇。
主持国家自然基金两项、协和临床转化研究一项、教育部新教师基金一项。

张志华

主任医师、教授、硕士生导师

承德医学院附属医院血液内科主任
承德市医学会血液学专业委员会主任委员
河北省医学会血液学分会常委
河北省实验血液学会理事
河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
河北省药学会血液药学专业委员会常委
河北省老年医学会血液病专业委员会常委
中国医药教育协会血液学专业委员会委员

李杰

主任医师、教授、医学博士、博士生导师

河北省人民医院血液科主任
河北省药学会血液药学专业委员会主任委员
中国医药教育血液专业青年委员会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
中国康复医学会血液病康复专委会委员
中国医药教育协会骨髓瘤分会委员
中国医院学会血液学机构分会委员会委员
北京慢性病防治与健康教育研究会血液病专委会委员
河北省肿瘤防治联合会造血干细胞移植专业委员会副主任委员
河北省老年医学会血液病专业委员会常务委员
河北省中西医结合学会学业专业委员会常务委员
石家庄市医学会血液专业委员会副主任委员

参考文献

1.2025 ASCO Abstract #7011: SEQUOIA 5-year follow-up in arm C: Frontline zanubrutinib monotherapy in patients with del(17p) and treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL).https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT488622
2.Shadman M, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. J Clin Oncol. Published online May 31, 2025.
3.《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally