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爱肠学院丨ESMO 2025巅峰对话：ctDNA指导结直肠癌治疗的临床应用与未来挑战

10月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测技术的快速发展正在为结直肠癌的个体化治疗带来新的思路。ctDNA不仅被认为是判断预后和指导辅助治疗决策的有效生物标志物之一，也在IV期疾病的全程管理策略中展现出重要价值。
本期C对话于2025年ESMO年会期间举办，特邀中山大学肿瘤防治中心的陈功教授担任主持，携手来自澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的Jeanne Tie教授、山东大学齐鲁医院的郝静教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院的劳伟峰教授及上海交通大学医学院附属仁济医院的庄成乐教授展开深入对话。本场讨论围绕ctDNA议题，聚焦其在早期疾病和IV期疾病中的临床应用与挑战展开探讨。

陈功

主任医师、博士研究生导师

中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会前任主任委员
2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者
CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长
CSCO结直肠癌指南专家组副组长、执笔人
CSCO微创外科专委会、老年肿瘤防治专委会副主任委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
第一或通讯作者发表论文：
Dis colon & rectum, J Cancer Res Clin Oncol, Ann Oncol, Int J Colorectal Dis, BMC Cancer, Cancer, British J Cancer, Plos ONE, Chinese Journal of Cancer(Cancer Communication.), Scientific Report, Cancer Medicine, NEJM (通讯)，J Haemtology & Oncology, ImmunoOncology, Lancet Gastroenterol Hepatol，Cancer Cell

Jeanne Tie

高级研究员主席

澳大利亚墨尔本Walter and Eliza Hall研究所
澳大利亚Peter MacCallum癌症中心下消化道肿瘤内科临床与科研负责人
澳大利亚胃肠道临床试验组（AGITG）下消化道工作组主席
ESMO 结直肠癌委员会成员
ASPREE 国际研究癌症事件评审委员会委员
Tie 教授长期专注于 ctDNA 在结直肠癌中的临床应用，率先提出以 ctDNA 作为微小残留病灶（MRD）标志物重新界定 Ⅱ期结直肠癌复发风险，开创了新的风险分层策略。她主导的 DYNAMIC 系列研究系统验证了 ctDNA 指导辅助治疗在早期结直肠癌中的价值，其中 DYNAMIC Ⅱ期结肠癌研究是首个在实体瘤领域证明 ctDNA 可指导患者管理的前瞻性随机对照试验。
曾获ASCO 青年研究者奖和AACR团队科学奖，在 NEJM、Lancet Oncology、Science等期刊发表 140 余篇论文及专著章节。

郝静

医学博士

山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任医师副主任
丹麦奥胡斯大学临床实验肿瘤学系访问学者
加拿大安大略省癌症研究院访问学者
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会副主任委员
CSCO 胰腺癌专委会委员
CSCO 神经内分泌肿瘤专委会委员
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专委会主任委员
山东生物医学工程少见肿瘤转化医学专委会主任委员
山东省研究型医院协会肺癌转化医学专委会副主任委员
山东抗癌协会女医师分会副主任委员
山东省罕见疾病防治协会少见肿瘤分会副主任委员
山东省公共卫生协会消化道肿瘤防治委员会副主任委员
山东省抗癌协会肺癌专业委员会常委

劳伟峰

博士、主任医师

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肛肠外科主任助理
美国德克萨斯州科技大学博士后
浙江省医师协会肿瘤医师分会常务委员
浙江省医师协会肛肠外科分会委员
浙江省医学会肛肠外科学分会委员
擅长机器人和腹腔镜结直肠癌手术、晚期肠癌的治疗，低位前切除综合症诊治；擅长盆底功能障碍、痔瘘等肛门疾病、炎症性肠病的药物和手术治疗

庄成乐

外科学博士、副主任医师、副教授、博士生导师、博士后导师

上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科行政副主任
英国伦敦大学学院附属医院高级访问学者
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中华医学会肠外肠内营养学分会青年学组副组长
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会常务委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会肝转移学组委员
上海市医学会普外科分会肛肠外科学组委员
上海市医学会普外科分会微创外科学组委员
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会委员
主要从事胃肠道肿瘤、外科营养的基础和临床研究
担任国家自然科学基金评审专家，主持国家自然科学基金3项
以第一或通讯发表SCI论文50余篇，总影响因子260余分

ctDNA-MRD的临床价值与技术考量

陈功教授：当前ctDNA技术检测的MRD被视为重要的生物标志物，对预后判断和辅助治疗决策具有关键价值。与组织检测相比，ctDNA具备操作简便、创伤小、可重复性高等优势。然而，在进入ctDNA指导临床决策的时代之前，必须完成检测方法的验证与标准化。例如，近期发布的意大利PEGASUS研究作为一项阴性结果试验，引发了关于检测性能的广泛讨论。我们在2017至2020年间完成了一项针对II~III期患者采用固定的大Panel（425基因）进行的Tumor-naive前瞻性分析，但灵敏度表现未达预期。自2020年起，我们转向tumor-informed分析策略，采用全外显子组测序（WES），目前已入组近300例病例，初步数据显示灵敏度和特异性均显著改善。

劳伟峰教授：在近五到十年间，结直肠癌辅助治疗的决策长期依赖T4分期、淋巴结阳性等临床病理危险因素。Tie教授等先驱的研究为术后辅助化疗决策带来了ctDNA-MRD这一全新的生物标志物。我深信，近三年内MRD将成为结直肠癌辅助化疗的标准生物标志物。在大多数情况下，ctDNA相比传统组织病理学因素更具优势。它或许能帮助我们筛选出那些复发风险极低、不需要化疗的患者。但对于术后ctDNA阳性的患者是否必须化疗，我仍持保留态度，这可能需要更多数据，尤其是总生存期（OS）数据的支持。

庄成乐教授：ctDNA检测非常重要，尤其是在监测早期复发方面。常规影像学检查在发现复发上可能存在延迟，而ctDNA检测能更早地发现复发迹象。但我们仍需要更多证据，并进一步提高ctDNA检测的灵敏度和特异性。

郝静教授： 我认为ctDNA是预测早期复发最强大的生物标志物，优于常规的临床病理标志物。无论在辅助治疗还是姑息治疗的靶向决策中，它都能帮助实现个体化治疗。目前来看，ctDNA未来的指导价值将最具前景。

Jeanne Tie 教授：ctDNA是目前最强大的预后标志物之一，独立于所有其他已知标志物，但并非完美检测工具。组织病理分期仍能提供额外信息，现阶段应注重将ctDNA与其他工具整合使用。在DYNAMIC-III研究中发现，即使在同一临床风险亚组内，ctDNA阴性患者仍显示出不同的预后表现，说明ctDNA可在分期基础上实现更精细的患者分层。未来随着技术发展，结合生物学特征与ctDNA分析，TNM分期的重要性可能减弱，但当前分期依然重要。在II期肠癌中，ctDNA指导治疗已拥有高水平证据，能明确减少化疗使用。关键挑战在于ctDNA阳性患者群体——无论接受多强化的化疗，其中仍有约50%会复发，预后普遍较差。而对于ctDNA阴性患者，降阶梯治疗能显著减少奥沙利铂使用和住院次数，虽带来约2.8%的无复发生存期差异，但这引发了重要的风险-获益讨论：接受轻微疗效差异，还是承受化疗带来的神经毒性等副作用。我们还面临的核心问题是证据生成策略：等待使用新技术重新开展耗时多年的随机试验，还是通过库存样本进行同步验证作为过渡方案？我认为后者是更可行的折中路径。此外，技术优化需要平衡灵敏度与特异性。对于降阶梯治疗，高灵敏度至关重要；而对于强化治疗，高特异性同样关键以避免假阳性。基于现有经验，如果采用最先进的纠错技术，最佳位点数量大约在96~100个，超过这个数量可能损害特异性。当前技术已比第一代显著进步，但仍面临如肺转移灶DNA释放率低等生物学挑战。随着纳米颗粒等新技术发展，检测性能将进一步提升。尽管使用第一代技术的试验已非常接近实现安全的降阶梯治疗目标，但要真正让ctDNA成为临床常规并获指南推荐，仍需通过III期随机试验证明其对患者结局的改善价值。我们有理由期待，未来对部分III期结肠癌患者实现免化疗将成为可能。

ctDNA检测的时机与频率

陈功教授：首次ctDNA检测的时机和检测频率对于临床应用至关重要。所谓的“窗口期”是指术后在辅助治疗开始前进行采血，多数研究在术后4周采血，而我自己的研究尝试在术后7天（住院期间）采血，因为这样操作更方便。我们知道术后头两周的细胞游离DNA（cfDNA）浓度可能非常高。2023年NATERA发布的真实世界数据也证实了这一点，高cfDNA可能干扰ctDNA检测。但如果采用WES等技术，情况可能较好。我们比较了第7天和第30天的结果，发现结果相似。因此若使用基于WES的个性化检测技术，或许术后两周采血是可行的。

庄成乐教授：我会选择在术后3周让患者进行ctDNA检测。

郝静教授：我通常让患者在术后1个月时检测。但根据DYNAMIC-II研究的经验，该研究采用了两次检测（术后第4周和第7周）。因此，我现在会建议患者检测两次，以确认其ctDNA状态。

劳伟峰教授：我认为检测两次是必要的。具体而言，第一次在术后第3至4周，第二次在第7或8周。

Jeanne Tie 教授：在澳大利亚，患者通常术后3天内出院，早于病理结果，在术后第4周左右回门诊复诊。因此从实际操作角度出发，我们一般在术后第4至6周进行首次检测。我确实认为重复检测能提高灵敏度，理想情况下（若无成本限制）我会在第4、第8和第12周各检测一次。如果要根据阴性结果实施降阶梯治疗就要确保结果准确，因此需采用最好的技术和连续检测方案。

ctDNA在IV期疾病治疗决策中的应用

陈功教授：ctDNA在不同疾病阶段的应用目标有所不同。在早期（II~III期）疾病中，其核心价值在于判断是否存在微小残留病灶（MRD），而在晚期疾病中，ctDNA检测主要用于寻找新的治疗靶点。在转移性结直肠癌（如肝转移）患者接受根治性切除或达到无疾病证据（NED）状态后，目前指南并未推荐在辅助治疗中使用贝伐珠单抗或抗EGFR等靶向药物。然而，若引入ctDNA监测作为决策工具，则可能改变这一现状。例如，对于术后ctDNA持续阳性的患者，我们是否应考虑采用含靶向药物的强化治疗方案，这需要基于ctDNA结果重新审视辅助治疗策略。

郝静教授： 我会综合考虑临床风险因素。如果患者临床风险高（如多发转移，CRS评分>3分），我可能会建议ctDNA检测。如果结果为阳性，我会在围手术期6个月治疗后考虑给予患者维持治疗。但对于ctDNA阳性而PET-CT无法定位病灶的情况，我们是否需要立即换用二线治疗需要进一步探讨，也许可以密切监测，定期随访，直到出现可切除病灶。

Jeanne Tie 教授：目前针对IV期结直肠癌术后患者，临床上尚未常规应用ctDNA指导治疗，主要因为缺乏随机试验证实其用于降阶梯治疗的有效性。为此我们正计划开展DYNAMIC-IV研究，旨在探讨通过术后ctDNA监测能否安全地省略辅助化疗。对于术后ctDNA持续阳性的患者提示可能存在耐药。此时我首先会通过影像学排查潜在病灶，若影像学阴性而ctDNA持续阳性，并且在FOLFOX方案治疗后，我会考虑更换原方案。DYNAMIC-III研究提示，强化治疗如果只是给予同类药物，并不能真正显著改善结局。然而这种策略目前仍缺乏高级别证据支持，例如转换治疗方案后ctDNA是否转阴、对患者长期结局的影响，以及是否值得让患者提前承受治疗毒性，均需通过精心设计的随机试验来解答。但总之ctDNA阳性均提示预后不良，这为探索新疗法提供了明确方向。对于ctDNA阳性患者都应考虑采取不同于标准方案的治疗策略。未来需要通过平台型研究系统评估各类新方法在此类患者中的价值，从而为改善高风险人群的结局提供新路径。

ctDNA在术后监测中的应用

陈功教授：在术后监测方面，中国的临床实践存在其特殊性。随着商业化ctDNA检测的普及，目前已有相当比例的患者选择自费进行这项检查。据我观察，约有15%至30%的患者会采用商业ctDNA监测服务。基于这一现状，我制定了相应的监测策略：对于ctDNA检测结果为阴性的患者，仅采取基础监测手段，包括体格检查、癌胚抗原检测及肝脏超声。若所有这些检查均呈阴性，则不安排CT扫描。而一旦任何一项指标呈现阳性则会通过CT进行进一步评估。

郝静教授：我会推荐患者进行ctDNA检测，但比例非常少，不到5%，主要是考虑到费用因素。而且如果出现ctDNA阳性但肿瘤负荷低的情况，往往也会增加患者的焦虑。

劳伟峰教授：目前在常规实践中，我们仍对大多数患者每年进行影像学检查。ctDNA检测价格昂贵是一个方面，此外还有另一个方面是目前检测公司众多，并非每家都可靠，其灵敏度和特异性差异很大，结果可能不一致。我们需要建立统一的标准。

Jeanne Tie 教授：目前在澳大利亚，我们尚未将ctDNA用于常规临床监测，主要因为缺乏可及且经过充分验证的商业化检测产品。此外实践仍面临诸多挑战：当检测发现ctDNA阳性却无影像学证据时，临床决策陷入困境——既无针对性临床试验可推荐，也无证据表明提前化疗能带来获益。频繁监测还可能引发患者焦虑，而我们知道，即便通过PET-CT等加强影像学监测也未必能改善最终结局。患者往往对ctDNA监测抱有期待，却未必理解阳性结果可能带来的临床困境。此外，检测本身存在性能局限：一方面可能出现假阳性，如低水平ctDNA波动需要重复验证；另一方面，肺转移等病灶可能存在假阴性风险。因此，ctDNA尚不能完全替代影像学检查。未来可行的策略或许是整合两种手段：通过定期ctDNA监测减少CT检查频次，例如每三个月进行一次ctDNA检测，仅在特定时间点安排CT扫描，以便及时发现适合局部治疗的肺部小转移灶。要实现这一目标，我们需要更多证据证明ctDNA指导的监测确实能改善患者结局且不增加伤害。同时，检测性能的标准化至关重要——当前市面各类检测性能参差不齐，坚持使用经过充分验证的单一平台，系统收集数据并评估其表现，将是推动临床应用的关键基础。

DYNAMIC-III研究ctDNA阴性队列降阶梯治疗结果

陈功教授：在本次大会上您将公布DYNAMIC-III研究的新结果，这是一项重磅研究，可否请您与大家分享一些研究思考？

Jeanne Tie 教授：本次报告的DYNAMIC-III研究结果聚焦于ctDNA阴性队列的降阶梯治疗，这是研究的主要部分，核心目标是验证在MRD阴性患者中能否安全地减少化疗。在五年半的研究期间，我们共入组了1000余例患者，其中73%为ctDNA阴性，27%为阳性。我们设计的降阶梯策略要求临床医生预先设定标准化疗方案，并根据既定标准进行调整：若初始方案为六个月双药化疗，可降级为单药治疗或三个月双药方案；若初始为三个月双药化疗（约占50%患者），则降级为单药治疗。我们也允许临床医生在3~6个月范围内灵活调整疗程，以适应不同患者的实际情况。研究设定的主要终点为3年无复发生存（RFS）率，采用单侧97.5%置信区间证明非劣效性（NI），NI界值为7.5%。然而我们的结果未达到预设的非劣效性标准（3年RFS率 85.3% vs 88.1%；差值=-2.8%；97.5% LCl=-8.0%），略高于预设的7.5%非劣效界值，但奥沙利铂使用率从约89%显著降低至约35%，同时患者住院次数和严重毒性明显减少，安全性显著提升。此外在临床低风险（T1-3N1）亚组中，ctDNA指导组的3年RFS率达91%，标准组为93.2%，疗效差异仅为2.2%。目前数据尚未成熟，需要更长的随访时间去评估五年的生存结果，但整体而言，目前结果与预期存在的微小差异更多反映的是统计学上的不确定性和检测技术的不稳定性——若样本量更大或采用95%置信区间，同时进一步提升检测技术降低假阴性率，则可能达到非劣效的结果。

（本文内容整理自专家视频发言）

往期回顾：

C对话 | 第一期：王照元教授与陈功教授三问三答，海峡两岸专家解析肠癌外科难点疑点

C对话 | 第二期：王照元教授答陈功教授，释局晚直肠癌术前治疗模式

C对话 | 第三期：转移瘤不可切除的mCRC，原发灶是否应该切除？——陈功教授答王照元教授

C对话 | 第四期：梁逸歆教授答王晰程教授，析少见突变结直肠癌临床治疗难题

C对话 | 第五期：王晰程教授答梁逸歆教授，解肠癌治疗热点问题

C对话 | 第六期：陈功教授对话谢燿宇教授，深入交流两岸肠癌诊疗之同与异

C对话 | 第七期：中外观点碰撞，解读BRAF突变肠癌最佳治疗

C对话 | 第八期：云端再会首，RAS/BRAF野生型肠癌抗EGFR治疗策略名家观点相辉映

C对话 | 第九期：中外专家“面对面”，畅谈肠癌生物标志物检测与治疗

C对话 | 第十期：基于数据，归于经验——中英名家对话，探讨MSI-H/dMMR肠癌免疫治疗具体策略