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李勇华教授：深度缓解与长期安全并重——泽布替尼为WM患者奠定长久生存基石

10月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤。近年来，随着对WM发病机制认识的深入，其治疗目标已从传统的症状控制转向更深度的疾病缓解和更长的生存获益。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世重塑了WM的治疗格局，为患者提供了新的有效治疗手段。然而，如何在维持卓越疗效的同时优化长期用药的安全性，特别是降低房颤、出血等不良事件（AE）的发生风险，仍是临床决策的核心议题之一。

泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，通过分子结构优化实现对 BTK 靶点的精准、持续抑制，在提升疗效的同时显著降低脱靶相关毒性。III期ASPEN研究^[1]作为WM领域的重要临床试验，确立了泽布替尼在 WM 治疗中的循证地位。该研究的扩展分析于近期公布了长期随访数据，进一步评估了泽布替尼在WM治疗中的长期疗效与安全性特征^[2]。【肿瘤资讯】特邀中国人民解放军南部战区总医院李勇华教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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60个月PFS率达74.8%：泽布替尼为WM患者带来长久生存获益

III期ASPEN研究（NCT03053440）在队列1中头对头比较了泽布替尼与一代BTKi在MYD88突变WM患者中的疗效，队列2中的MYD88野生型WM患者则接受泽布替尼治疗。ASPEN研究结束后，符合条件者纳入长期扩展研究BGB-3111-LTE1（LTE1，NCT04170283）。

该项事后分析纳入了在ASPEN研究中接受泽布替尼治疗的WM患者，并进行了LTE1的长期随访。LTE1研究的入组患者每3个月进行一次安全性评估，且至少每6个月根据改良的IWWM-6疗效标准（Owen 2013）进行疗效评估。

在ASPEN研究中接受泽布替尼治疗的129例WM患者中，75例患者于2021年11月11日~2022年6月7日入组LTE1研究，其中72例患者继续接受泽布替尼治疗。入组ASPEN时，患者的中位年龄为67岁（范围：39~85岁），81.3%（61/75）的患者为复发/难治性（R/R）WM，既往接受治疗线数的中位数为1（范围：1~8）。入组LTE1时，患者的中位年龄为71岁（范围：44~89岁），自启动泽布替尼治疗以来的中位时间为50.6个月（范围：40.7~59.9个月）。

截至2024年4月17日，在LTE1研究中，患者接受泽布替尼治疗的中位时间为23.8个月（范围：0.4~29.4个月），其总体（ASPEN + LTE1）接受泽布替尼治疗的中位时间为73.6个月（范围：49.2~84.2个月）。对于ASPEN期间所有接受泽布替尼治疗的患者（n=129），中位随访时间为69.8个月（范围：1.6~85.4个月），泽布替尼中位治疗持续时间为63.3个月（范围：0.8~84.2个月）。

对于队列1患者（n=101，MYD88突变），本次分析的总体缓解率（ORR，≥微小缓解[MR]）为96.1%，≥非常好的部分缓解（VGPR+）率为40.2%；而在ASPEN最终分析中的ORR为95.1%，VGPR+率为36.3%。对于队列2患者（n=26，MYD88野生型），本次分析的ORR为84.6%，VGPR+率为30.8%，而在ASPEN最终分析中的ORR为80.8%，VGPR+率为30.8%。队列1和队列2的中位缓解持续时间（DOR）分别为55.7个月（95% CI：31.3~68.4个月）和41.1个月（95% CI：15.7个月~未达到）。

在队列1中，总体60个月无进展生存（PFS）率为74.8%（95% CI：64.5~82.5%），在CXCR4WHIM突变患者（n=33；4例未知）和TP53突变患者（n=26；4例未知）中的60个月PFS率分别为70%（95% CI：50.1~83.2%）和57.3%（95% CI：35~74.4%）。在队列2中，60个月PFS率为39.3%（95% CI：20~58.1%）。队列2中有1例患者存在CXCR4WHIM突变（6例未知），4例存在TP53突变（6例未知）。

队列1和队列2的60个月总生存（OS）率分别为82.8%（95% CI：73.5~89.1%）和79.9%（95% CI：56.4~90.8%）。截至2024年4月17日，69.3%（52/75）的WM患者仍在接受泽布替尼治疗。

在LTE1期间，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）和严重TEAE的发生率分别为28%和23%。LTE1中无患者因TEAE导致治疗中止。3例（4%）患者因TEAE导致剂量降低（COVID-19 [2例]，肠憩室），3例患者因TEAE导致死亡（心力衰竭、跌倒/硬膜下血肿、结直肠癌）。在LTE1期间，未出现发生率≥5%的≥3级或严重TEAE。而在ASPEN研究期间，该亚组中≥3级中性粒细胞减少（24.0%）、高血压（8.0%）、血小板减少（6.7%）、贫血（5.3%）和背痛（5.3%）的发生率≥5%。在42例发生中性粒细胞减少/中性粒细胞计数降低的患者中，17例（40.5%）接受了粒细胞集落刺激因子治疗。

除继发性恶性肿瘤（皮肤癌和非皮肤癌，在＞5年时发生率均为6.0%）外，BTKi相关的TEAE（包括中性粒细胞减少）发生率随时间推移而下降。具体而言，在＞1~2年、＞2~3年、＞3~4年、＞4~5年和＞5年时，房颤/房扑的发生率分别为2.7%、5.2%、3.5%、1.4%和1.5%，高血压的发生率分别为10.7%、8.3%、9.4%、6.8%和6.0%。

综上所述，经过中位5.8年的随访时间，ASPEN研究中接受泽布替尼治疗的WM患者仍能维持缓解状态，且泽布替尼的耐受性和安全性特征依然良好，多数BTKi相关的TEAE发生率随着治疗时间的延长而降低。

专家点评

李勇华

医学博士、副主任医师、硕士研究生导师

南部战区总医院血液科主任
广州市珠江科技新星
广东省医学会血液学分会委员
广东省医师协会血液科医师分会委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省抗癌协会慢性髓系白血病/骨髓增殖性肿瘤工作组常委
南部战区总医院国家药物/医疗器械临床试验伦理委员会委员
主要从事淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病的基础与临床研究。主持国家级、省部级和市课题共6项，以第一作者或通讯作者发表论文20余篇，其中SCI收录论文7篇。获中华医学科技二等奖、上海市科技进步二等奖和上海医学科技奖各1项。

李勇华教授：WM是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤。对于需要治疗干预的WM患者，其治疗目标主要围绕深度缓解与长期生存两大核心。BTKi的问世显著改善了WM患者的治疗结局。然而，在延长生存期的同时确保治疗的安全性及耐受性，特别是有效降低长期用药过程中可能出现的房颤、出血等AE风险，仍是BTKi治疗WM过程中需要重点关注的问题。

泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，凭借其优化的分子结构实现了对BTK靶点更精准、持续的抑制。在前期ASPEN研究已证实泽布替尼卓越疗效与安全性的基础上，此次公布的长期扩展研究（LTE1）通过近6年的随访数据，为全面评估泽布替尼的长期治疗价值提供了重要循证依据。

此项长期随访数据充分展示了泽布替尼在WM治疗中的持久疗效。在长达近6年的随访期间，队列1患者的60个月PFS率达到74.8%，60个月OS率为82.8%，这对于WM而言具有重要意义，表明泽布替尼能为大多数患者提供长期疾病控制与生存获益。同时，泽布替尼在CXCR4WHIM突变和TP53突变等高危患者群体中仍展现出令人鼓舞的疗效，60个月PFS率分别达70%与57.3%，提示泽布替尼能够成为这类治疗难度较大的WM患者有效的治疗选择。

值得注意的是，泽布替尼治疗WM可实现深度缓解。队列1患者的中位缓解持续时间达55.7个月，且VGPR+率较ASPEN研究最终分析时仍有提升（40.2% vs 36.3%），说明随着泽布替尼治疗时间的延长，WM患者可实现更深层次的疾病控制。

在长期治疗中，泽布替尼的安全性特征同样令人鼓舞。数据显示，随着治疗时间的延长，包括房颤/房扑、高血压等BTKi相关的TEAE发生率呈现下降趋势。在治疗超过5年的患者中，房颤/房扑发生率仅为1.5%，高血压发生率为6.0%，这为临床医生规划WM患者的长期治疗策略提供了重要安全保障。此外，在LTE1研究期间无患者因TEAE导致治疗中止，且≥3级TEAE发生率较低。这一结果充分体现了泽布替尼在长期治疗场景下的良好耐受性和用药依从性优势，确立了其在WM慢病化管理模式中的临床应用可行性。

总之，该研究通过近6年的随访数据，有力证实了泽布替尼在WM治疗中“持久缓解、长期安全”的双重优势。这些结果进一步巩固了泽布替尼在WM治疗中的基石地位，为其在临床中的长期应用提供了高级别循证依据。

参考文献

[1] Constantine S. Tam, Stephen Opat, Shirley D'Sa, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020 Oct 29;136(18):2038-2050.
[2] Shirley D'Sa, Meletios A. Dimopoulos, Wojciech Jurczak, et al. Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 3031.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-WJH

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