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肝知灼见 | 从2024版原发性肝癌诊疗指南，看瑞戈非尼在肝癌领域的治疗疗效

2024年11月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

系统治疗的快速发展正在重塑晚期肝癌的治疗格局，但单一药物的“天花板效应”使得联合多学科手段成为大势所趋，兼具复杂性及难治性的肝癌需要多学科协作（MDT）综合管理才能更好地延长患者生存，最大化其临床获益。而在这其中，优化二线治疗的排兵布阵是值得临床思考的关键节点之一。《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》（以下简称“2024版指南”）指出^[1]，可根据疾病进展情况及一线治疗的具体方案，选择批准的二线治疗药物，如瑞戈非尼。为此，【肿瘤资讯】肝知灼见栏目与您一起通过2024版指南，看晚期肝癌一线治疗进展后，换用二线标准治疗药物瑞戈非尼所带来的临床获益。

负担严重，我国晚期肝癌的诊疗现状及一线治疗的获益

根据中国国家癌症中心发布的数据^[2]，2022年全国原发性肝癌发病人数约36.77万，位列各种癌症新发病人数第4位，发病率位列第5位；2022年因原发性肝癌死亡人数约31.65万，死亡人数和死亡率均位列第2位。因此，临床应尤为重视肝癌的诊疗。但由于其起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的肝癌患者适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用——可以控制疾病的进展，延长患者的生存时间，部分患者可获得肿瘤部分缓解（PR）或完全缓解（CR）。

2024版指南指出^[1]，IMbrave150研究比较了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）和索拉非尼作为不可切除肝细胞癌一线治疗的疗效和安全性。结果显示，T+A组中位总生存期（OS）获得了显著延长（19.4个月 vs 13.4个月），中位无进展生存期（PFS）也获得了延长（6.8个月 vs 4.3个月）。两组3～4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当（43% vs 46%）。鉴于此种免疫检查点抑制剂（ICI）联合大分子抗血管生成药物取得的里程碑式进展，国内外指南均推荐T+A组合为晚期HCC一线治疗方案，拉开了晚期HCC一线靶免联合治疗的序幕。随后，ICI联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、靶向单药、系统化疗及双免策略等均取得了重要进展，极大地丰富了肝癌晚期一线的治疗选择。

打破困局，晚期肝癌一线耐药后换用瑞戈非尼增加临床获益

面对晚期肝癌一线治疗的复杂临床背景，二线的治疗策略选择成为患者获益的关键。那么，在众多的药物中应如何做出选择？要明确这一问题的答案，需厘清一线系统治疗的耐药机制。研究表明，以仑伐替尼等为代表的一线药物治疗后会不可避免的出现通路间Cross Talk，导致耐药，单纯换用免疫治疗药物，无法打破一线耐药困境。因此，需要更换TKI类药物，并且需要选择靶点更多，能够深度阻断Cross Talk的药物。肝癌二线标准治疗药物瑞戈非尼即是良好的TKI换药选择。
第一，瑞戈非尼靶点丰富，在深度阻断分子通路间的Cross Talk，打破一线药物的耐药困局的同时，还可独特抑制CSF1R、TIE2、VEGFR、RAF，上调NSDHL，靶向p38MAPK通路，有效改善免疫抑制性微环境，与免疫检查点抑制剂联合可增敏免疫治疗。第二，瑞戈非尼与TACE联合也能发挥协同增效的效果，其作用于VEGFR、EGFR等靶点，全面抗血管生成，正好可以应对TACE术后残癌组织局部缺氧诱导的新生血管生成。第三，肝癌患者首次治疗进展后使用瑞戈非尼，符合医保报销标准，可以避免出现医保违规，患者无法报销的情况。

2024版指南指出^[1]，瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者（1A类证据，Ⅰ级推荐）。国际多中心Ⅲ期RESORCE研究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者的疗效和安全性。其结果显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低37%，疾病进展风险下降54%。常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。其不良反应与索拉非尼类似。

此外，一项发表在《医学肿瘤学治疗进展》的回顾性、多中心、真实世界队列研究，探索了瑞戈非尼和其他TKI对经T+A治疗后进展的晚期肝癌的有效性和安全性。结果显示^[3]，瑞戈非尼相比其他TKI具有显著的OS获益[15.8个月 vs 7.0个月，HR 0.40（95%CI:0.20-0.79），P=0.023]，这种OS优势在经过混杂因素调整后仍然存在（调整后的风险比0.35，P=0.019）。此外，与其他TKI相比，瑞戈非尼组的总全球生存率（OGS）同样明显改善[18.6个月 vs 15.0个月，HR 0.42（95%CI:0.22-0.84），P=0.036]，进一步印证了瑞戈非尼在晚期肝癌二线治疗中的OS领衔地位。

我国中山三院及中大医院的真实世界研究数据也显示^[4,5]，无论一线方案如何，二线瑞戈非尼联合免疫+TACE治疗ORR超过50%。在生存数据方面，也有多项真实世界数据予以支持，分析显示，一线治疗后肿瘤新发或者增大的晚期肝患者，换用瑞戈非尼+免疫+局部治疗PFS接近一年^[6]；且即使是基线较差的患者，中位OS仍能长达19.7个月^[7]。

尤为重要，MDT协作推动肝癌治疗的进步

2024版指南还进一步强调MDT的作用。指南指出，肝癌治疗具有多学科参与、多种治疗方法并存的特点，常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、血管内介入治疗、放射治疗、系统性抗肿瘤治疗、中医药等多种手段。然而，单一学科对其他领域治疗方法的知识更新可能存在局限性和滞后性。因此，肝癌诊疗须重视MDT的沟通与合作，以确保为病人制定最适合的治疗决策，并推动肝癌治疗的进步。

目前，肝癌MDT的重要性与必要性已在业界形成广泛共识。期待在更多创新药物和联合治疗策略的带领下，肝癌患者可拥有更长的生存期和更高的生活质量，达到《“健康中国2030”规划纲要》中总体恶性肿瘤5年生存率提高15%的宏伟目标。

参考文献

1. 原发性肝癌诊疗指南（2024年版）.
2. HAN B F, ZHENG R S, ZENG H M, et al. . J Natl Cancer Cent, 2024, 4(1): 47-53.
3. Manon Falette-Puisieux, et al. Ther Adv Med Oncol. 2023 Aug 1;15:17588359231189425.
4. Zhu HD, et al. 2022 ASCO Abstract e16122.
5. Hang MS, et al. 2022 ASCO Abstract e16167.
6. Shaoxing Liu, et al. 2023 ASCO Abstract e16144.
7. Xinhua Zou, et al. J Hepatocell Carcinoma. 2023 Feb 16;10:267-279.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
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