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肝知灼见 | 再添新证:瑞戈非尼长生存获益频现，晚期肝癌二线治疗的优选

2024年10月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，我国仍面临着肝细胞癌（HCC）高发和中晚期肝癌高检出率的“双高”局面。如何让治疗方案更多更有效，提升晚期肝癌患者的生存期，是临床亟需解决的问题。随着研究者们对晚期HCC治疗方案的不懈探索，目前晚期HCC治疗已取得诸多进展，一线治疗无效或进展后的二线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）选择也有诸多研究得到证实，其中瑞戈非尼已成为标准治疗方案之一。为进一步确证晚期肝癌二线选择的疗效，本期，【肿瘤资讯】肝知灼见栏目结合真实世界队列发表的研究，与大家共同探索瑞戈非尼在该领域的临床获益，以期为临床实践提供指导。

晚期肝癌二线基石地位不可撼动

作为首个在晚期HCC二线治疗中观察到总生存期（OS）显著获益的药物，瑞戈非尼始终为延长患者OS获益而不懈努力。瑞戈非尼首项国际多中心Ⅲ期研究——RESORCE研究证实^[1]，与安慰剂组相比，瑞戈非尼组患者的中位OS显著改善，瑞戈非尼组和安慰剂组患者的中位OS分别为10.6个月和7.8个月，HR为0.63（95%CI：0.50～0.79，P＜0.0001）。瑞戈非尼的不良反应与索拉非尼类似。此后，前瞻性、全球多中心真实世界REFINE研究不仅证实了瑞戈非尼在不可切除HCC广泛患者群体真实世界中的安全性和有效性，同时为系统治疗的最佳排序提供了有价值的真实世界数据支持——在本研究中，有82%的患者一线接受过索拉非尼治疗，10%既往用过免疫治疗，6%既往用过除索拉非尼之外的TKI治疗，结果显示一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼治疗的二线中位OS达到13.9个月，一线仑伐替尼等非索拉非尼方案序贯二线瑞戈非尼治疗的二线中位OS达到17.4个月^[2]。而且，在亚洲人群中，瑞戈非尼将二线OS获益延长至16.3个月。至今，瑞戈非尼的长生存获益不断在各项研究中被证实和提升，序贯OS更是长达39.4个月^[3]。这一成绩为肝癌患者带来新的希望，瑞戈非尼也成为肝癌二线治疗中的可靠选择，也开启了肝癌二线标准治疗时代。

晚期HCC二线困局仍待突破，真实世界再证瑞戈非尼长生存获益

目前，晚期HCC的治疗策略日趋复杂与多样化，目前临床实践已进入以靶向药物为核心、联合多种治疗手段的综合治疗阶段。随着一线治疗方案不断丰富，二线治疗的策略选择与优化也成为临床关注的重点。近年来，靶向治疗与免疫治疗、局部治疗等方式的联合应用显示出协同增效潜力，逐渐成为晚期HCC治疗的重要发展方向。因此，在二线治疗阶段，如何根据患者前期治疗反应、肿瘤生物学特征以及肝功能状况，合理选用靶向药物并联合其他治疗方式，成为提升疗效的关键。作为二线的标准治疗策略之一，瑞戈非尼已成为研究热点。

一项发表在《医学肿瘤学治疗进展》（Therapeutic Advances In Medical Oncology）的回顾性、多中心、真实世界队列研究，探索了瑞戈非尼和其他TKI对经阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）治疗后进展的晚期HCC的有效性和安全性。结果显示^[4]，瑞戈非尼相比其他TKI具有显著的OS获益[15.8个月 vs 7.0个月，HR 0.40（95%CI:0.20-0.79），P=0.023]，这种OS优势在经过混杂因素调整后仍然存在（调整后的风险比0.35，P=0.019）。此外，与其他TKI相比，瑞戈非尼组的总全球生存率（OGS）同样明显改善[18.6个月 vs 15.0个月，HR 0.42（95%CI:0.22-0.84），P=0.036]，进一步印证了瑞戈非尼在晚期HCC二线治疗中的OS领衔地位。

增敏机制明确，以瑞戈非尼为基础的临床获益将持续有效

瑞戈非尼分子结构小，能够进入到细胞膜内，进而发挥抗肿瘤作用，活性较其他多激酶抑制剂具有明显差异，广泛用于VEGFR（1～3）、TIE2、PDGFR（-α，-β）、FGFR（1～2）、KIT、RAF、RET及CSF-1R等靶点，深度阻断不同信号通路间的Cross-talk，打破临床耐药困局，这也是为何瑞戈非尼具有明显OS优势的原因之一。此外，瑞戈非尼可以独特抑制CSF1/CSF1R，解除免疫抑制，同时通过靶向RAF下调多种免疫因子表达，直击免疫耐药。

朱康顺教授团队在Biomedicine & Pharmacotherapy期刊上发表的研究^[5]，进一步证实瑞戈非尼可上调NSDHL，抑制免疫抑制因子TGF-β1表达，逆转免疫抑制微环境，促进ICI的抗肿瘤免疫作用，为瑞戈非尼免疫增敏方案提供了坚实理论支持。

综上，无论是单药还是联合治疗方案，瑞戈非尼在晚期HCC二线治疗中均展现出显著的生存获益，其临床价值持续得到验证。尤为重要的是，该药已正式纳入国家医保目录，这一举措大幅提升了药物的可及性，有效减轻了患者的经济负担。随着其卓越的生存优势、独特的多靶点机制以及与免疫治疗联合的潜力得到更充分的循证医学证据支持，瑞戈非尼有望在不断完善的晚期HCC治疗格局中扮演关键角色，为患者带来长期、稳定的生存改善。

参考文献

1. AKINYEMIJU T, ABERA S, AHMED M, et al． The burden of primary liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level：results from the Global Burden of Disease Study 2015[J]．JAMA Oncol, 2017, 3(12): 1683-1691．
2. CHENG AL, KANG YK, CHEN Z, et al． Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma：a phase Ⅲ randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]． Lancet Oncol, 2009, 10(1): 25-34．
3. Cersosimo RJ. Systemic targeted and immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma. Am J Health Syst Pharm. 2021 Jan 22;78(3):187-202.
4. Manon Falette-Puisieux, et al. Beyond atezolizumab plus bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma: overall efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitors in a real-world setting. Ther Adv Med Oncol. 2023 Aug 1;15:17588359231189425.
5. Xie L, et al. Regorafenib enhances anti-tumor efficacy of immune checkpoint inhibitor by regulating IFN-γ/NSDHL/SREBP1/TGF-β1 axis in hepatocellular carcinoma. Biomed Pharmacother. 2023;159:114254.

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