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肝知灼见 | 聚焦晚期肝癌二线治疗诊疗现状，共话肝癌未来发展探索方向

2024年09月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，治疗手段的不断丰富为患者带来了更多希望，其中二线治疗策略的选择成为影响患者长期生存的重要环节。作为我国首个获批用于晚期HCC二线治疗的靶向药物，瑞戈非尼成功改变了以往患者在索拉非尼治疗失败后缺乏有效系统性治疗的困境，显著改善了这部分患者的预后。本期，【肿瘤资讯】肝知灼见栏目将从我国HCC诊疗现状出发，分析瑞戈非尼在HCC全程管理中的地位，并探讨晚期HCC二线治疗的优化路径及未来研究方向。

临床需求巨大，我国HCC二线治疗的现状

HCC是全球第六大常见癌症和第二大癌症致死原因，HCC是最常见的HCC类型，主要由肝细胞发生癌变引起。早期HCC患者有多种治疗选择，但大多数患者确诊时已属晚期，预后较差。晚期HCC的一线治疗通常包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药物治疗或免疫治疗联合方案，其目的在于延长患者的生存时间并有效控制疾病进展。其中，索拉非尼是最早获批用于晚期HCC治疗的标准一线靶向疗法，可延长患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。随着系统治疗药物的飞速发展，以靶向药物为基础的靶免联合方案为晚期HCC带来了生存质量与生存时长的提升，但不得不提的是，患者终将面临耐药问题。

中国作为HCC高发国家，每年新发和死亡病例约占全球半数。面对我国庞大的人口基数，与患者伴有的乙肝病毒感染、肝硬化背景等复杂背景，因此，我国晚期HCC二线治疗面对的是一个人数众多且情况复杂的患者群体，亟需有效的二线方案续贯治疗。而且，这些患者往往肝功能储备较差，这使得治疗决策更具挑战性，也凸显出优化二线诊疗的紧迫性和重要性。

瑞戈非尼在二线治疗中的基石地位与联合策略

瑞戈非尼在HCC二线治疗领域的标准地位

自索拉非尼物问世后，该领域曾经历近十年的研发平台期。直至2017年，瑞戈非尼获批用于索拉非尼治疗后进展的HCC患者，才成功开启HCC二线治疗新时代。此后，多个小分子TKI类药物及免疫治疗方案相继证实可延长患者生存期，为晚期HCC提供了更多治疗选择。

RESORCE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估瑞戈非尼对一线索拉非尼治疗后进展的HCC患者的有效性和安全性。与安慰剂组相比，瑞戈非尼组患者的中位OS显著改善，瑞戈非尼组和安慰剂组患者的中位OS分别为10.6个月和7.8个月，HR为0.63（95%CI：0.50～0.79，P＜0.0001）。瑞戈非尼的不良反应与索拉非尼类似^[1]。鉴于瑞戈非尼在经索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者中显示出显著的生存获益，其是目前二线治疗中取得最长中位生存期的药物之一。在其上市之前，晚期HCC患者在索拉非尼治疗失败后缺乏标准靶向治疗选择，瑞戈非尼的出现不仅填补了这一空白，更推动HCC治疗进入“全程管理”时代，为患者生存延长奠定基础。即便在免疫治疗日益普及的今天，瑞戈非尼在二线治疗中的地位依然稳固。目前，《原发性HCC诊疗指南（2024年版）》将瑞戈非尼列为HCC二线治疗的推荐药物，为Ⅰ级推荐，证据等级为1A类[2]。

瑞戈非尼联合治疗策略的探索与进展

随着治疗手段的不断进步，研究发现^[2]，瑞戈非尼是一种多靶点激酶抑制剂，能抑制肿瘤血管生成和细胞增殖，调节肿瘤微环境。程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂通过阻断PD-1/程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路，激活T淋巴细胞对肿瘤的免疫杀伤作用。两者联合使用可能通过改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强PD-1抑制剂的疗效，形成“免疫+靶向”的协同抗肿瘤效应。

REFINE研究是一项在20个国家和地区进行的国际性、前瞻性、观察性真实世界研究（RWS），旨在评估瑞戈非尼在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中的安全性和有效性。终期结果显示^[3]，一线仑伐替尼等非索拉非尼方案序贯二线瑞戈非尼治疗患者中位OS接近18个月（17.4个月），而三线或更后线使用瑞戈非尼的患者k wug OS也达到9.7个月。因此，对中晚期HCC而言，一线治疗进展后更早换用以瑞戈非尼为基础的二线方案，有助于提升患者全程OS获益。在安全性方面，REFINE终期结果与Ⅲ期RESORCE临床试验一致，患者耐受良好，整体安全性事件可控、可管理。此外，分层分析显示，亚洲患者mOS较非亚洲患者显著升高（15.0个月 vs. 11.4个月），这一优势早在2020年ESMO大会上公布的亚洲队列中期结果中有所体现（亚洲队列mOS 16.3个月 vs. 全球队列mOS 13.2个月），再次证实了瑞戈非尼在亚洲人群中的疗效优势。至此,REFINE研究为瑞戈非尼作为标准二线治疗用于uHCC患者，尤其是亚洲患者的OS获益和良好安全性再添一有力证据。

中晚期HCC靶向治疗易出现耐药，其是影响患者生存的重要原因。瑞戈非尼作为靶点丰富的TKI类药物，能够深度阻断不同信号通路之间的Cross-talk，打破耐药困局，提升患者生存获益。根据多项真实世界证据（RWE），瑞戈非尼的OS获益仍在不断被验证与提升：目前二线OS长达一年半^[4]，进一步强化了瑞戈非尼标准二线治疗地位。在此基础上，瑞戈非尼在标准二线治疗中的不同用药方案也具有相当的探索价值。

晚期HCC治疗的未来发展方向

早诊早治，提升根治机会

早期诊断与治疗是提高HCC根治性切除与局部消融成功率的关键，也是改善我国HCC患者5年生存率的根本路径。未来应致力于建立更高效的筛查与早期诊断体系，提高R0切除率，从源头上改善患者预后。

深化基础与转化研究

目前药物研发虽日益多元，但靶向、免疫及其联合方案在疗效上仍存在“天花板效应”。因此，需加强对HCC发病机制的研究，尤其应关注国内以HBV感染为主的特有病因背景，推动基于中国人群的临床研究，提升研究的代表性与转化价值。

优化免疫治疗安全性管理

免疫治疗相关不良反应（irAEs）的防控是临床实践中的重要课题。未来应着眼于精准筛选适宜人群、优化药物与治疗方案、合理把握治疗时机，并通过规范评估实现疗效与安全性的最佳平衡。

推动人工智能与大数据应用

人工智能与大数据的融合将为HCC的临床诊断、治疗及研究拓展新的边界。未来临床医生需积极学习并实践AI技术，借助其强大的信息整合与模式识别能力，推动HCC诊疗迈向个体化与精准化新时代。

瑞戈非尼作为中国晚期HCC二线治疗的重要基石，不仅改变了以往“后线无药可用”的局面，更在与免疫药物的联合中展现出广阔前景。未来，随着早诊早治的推进、转化研究的深入、治疗策略的优化与人工智能的赋能，期待临床为中国HCC患者构建更加系统、精准和有效的全程治疗体系。

参考文献

1. Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.
2. 《原发性HCC诊疗指南（2024年版）》.
3. Huang J, Guo Y, Huang W, Hong X, Quan Y, Lin L, Zhou J, Liang L, Zhang Y, Zhou J, Cai M, Zhu K. Regorafenib Combined with PD-1 Blockade Immunotherapy versus Regorafenib as Second-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter Retrospective Study. J Hepatocell Carcinoma. 2022 Mar 10;9:157-170. doi: 10.2147/JHC.S353956. PMID: 35300208; PMCID: PMC8922463.
4. Ogasawara S, Ooka Y, Itokawa N, et al. Sequential therapy with sorafenib and regorafenib for advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter retrospective study in Japan. Invest New Drugs. 2020;38(1):172-180.

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