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肝知灼见 | 把握时机，续航生命:瑞戈非尼为晚期肝癌患者二线治疗注入强劲动力

2024年10月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在肝细胞癌（HCC）治疗领域，靶向药物和免疫检查点抑制剂的问世，无疑为晚期患者带来了新的生机与希望。然而，临床仍未能完全攻克一个严峻的挑战——耐药。无论是初始治疗便效果不佳的“原发性耐药”，还是治疗初期有效后出现的“继发性耐药”，都如同一道无形的壁垒，阻碍着患者通往长期生存的道路。因此，二线治疗的选择成为影响HCC患者总生存期的关键决策。其中，多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼具有抗肿瘤血管生成、改善免疫微环境等多重作用，在我国晚期HCC二线治疗占据重要地位，被国内外指南推荐为HCC二线治疗的标准方案。【肿瘤资讯】肝知灼见栏目将聚焦瑞戈非尼，通过分析其作用机制，深入探讨晚期HCC患者一线进展后的二线治疗选择策略、换药时机等，同时展望未来发展前景。

瑞戈非尼开启中国HCC二线治疗新纪元

首个获批，目前瑞戈非尼为晚期HCC二线治疗标准方案之一

HCC恶性程度高，多数患者确诊时已失去手术机会，且对传统化疗不敏感。在瑞戈非尼问世前，晚期HCC的一线治疗虽已取得进展，但一旦患者对一线药物（如索拉非尼）耐药，后续治疗选择极为有限，生存预后严峻。2017年，瑞戈非尼作为中国首个获批用于HCC二线治疗的靶向药物，打破了这一困境。这一里程碑基于国际多中心III期RESORCE研究结果，数据显示^[1]，与安慰剂相比，瑞戈非尼显著延长索拉非尼治疗后进展的HCC患者中位总生存期（OS）（10.6个月 vs 7.8个月），HR为0.63（95%CI：0.50～0.79，P＜0.0001），无进展生存期（PFS）延长至3.1个月（安慰剂组为1.5个月）。此外，瑞戈非尼作为多激酶抑制剂，通过抑制VEGFR、PDGFR等多靶点，协同调控肿瘤微环境，为后续联合治疗奠定基础。

序贯治疗，瑞戈非尼在全程管理中的核心价值

2022年国际肝癌协会（ILCA）大会公布的REFINE研究（前瞻性全球多中心真实世界研究）显示，一线索拉非尼序贯瑞戈非尼的二线中位OS达13.9个月，一线仑伐替尼等非索拉非尼方案序贯瑞戈非尼的二线中位OS达17.4个月^[2]。

其他研究进一步证实了瑞戈非尼在序贯治疗中的优势，如一线仑伐替尼进展后序贯瑞戈非尼，中位OS达29.7个月，中位PFS达15.9个月；一线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）进展后，二线序贯瑞戈非尼的OS达15.8个月，显著长于序贯其他TKI（7.0个月，HR=0.40，P=0.023）；一线TKI+ICIs联合治疗进展后，序贯瑞戈非尼+ICIs的OS仍可达15.0个月^[3]。

把握换线治疗时机，及时科学推进换线治疗势在必行

瑞戈非尼带来的，不仅仅是治疗选项的补充，更是生存获益的延续。如上所述，晚期HCC一线进展后，序贯系统治疗可显著延长患者的OS。因此，换线治疗是必要的。此外，HCC患者可出现肝硬化门脉高压、肝功能恶化等临床表现，病情进展后线治疗效果差，因此，换线治疗也具有紧迫性。在HCC诊疗随访过程中，应掌握换线治疗时机的判定方式。治疗期间出现以下一种情况即提示可考虑换药，使患者有机会行后线治疗、延长OS：肝功能恶化、影像学进展（基于RECIST1.1、mRECIST或iRECIST标准，包括靶病灶、非靶病灶、新病灶）、出现3/4级不良反应、甲胎蛋白水平显著升高等，其中影像学进展为金标准。

换线时机已到，选择更佳的换药方案有助于进一步延长患者生存。LEAP-002研究显示^[4]，TKI+PD-1抑制剂与TKI单药相比并不一定增效，一线TKI耐药后，不更换药物而是联合PD-1抑制剂可能无法临床获益。一项国际、多中心、回顾性研究显示^[5]，HCC二线治疗中索拉非尼序贯瑞戈非尼方案较索拉非尼序贯医生决策（非瑞戈非尼方案）方案的中位OS更具优势。即使一线方案为仑伐替尼，在仑伐替尼耐药后二线治疗序贯瑞戈非尼方案同样可以取得OS和PFS的获益^[6]。因此，瑞戈非尼已成为CSCO、NCCN等指南推荐的HCC二线治疗的标准方案之一。

未来可期，瑞戈非尼的联合治疗探索

在当前肿瘤治疗强调“协同作战”的趋势下，瑞戈非尼的潜力远不止于单药二线治疗。研究者们正在积极探索瑞戈非尼与免疫治疗、局部治疗（如TACE、放疗）等联合策略的巨大潜力。

瑞戈非尼与免疫治疗的联合：瑞戈非尼联合PD-1抑制剂通过协同作用的抗肿瘤机制，突破了传统治疗的局限性，瑞戈非尼通过抑制JAK1/2-STAT1和MAPK信号传导途径，降低肿瘤内PD-L1的表达；同时通过抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），发挥抗免疫抑制效应；并通过靶向VEGFR2/3，使脉管系统正常化，进而增强瘤内CD8+T淋巴细胞的浸润，从而提升PD-1抑制剂的疗效。一项在《Cancer Medicine》期刊上发表多中心、真实世界回顾性研究中，瑞戈非尼联合免疫治疗较瑞戈非尼单药治疗，展现出了更高的ORR（23.8% vs 9.2%,p=0.014）和DCR(74.8% vs 53.8%，p=0.003），PFS和OS也有显著改善。而在安全性方面，联合治疗并没有导致TRAE增加，提示瑞戈非尼联合ICI方案可以成为晚期HCC患者的可靠治疗选择^[7]。

瑞戈非尼与局部治疗的联合：一项入组59例HCC患者的回顾性研究显示，瑞戈非尼联合TACE疾病控制率可达66%^[8]。TACE是目前治疗HCC最常用的方法之一，然而重复进行无效的TACE治疗可能会加重肝功能损伤而影响患者预后。临床上对于重复TACE治疗应谨慎评估，TACE难治/抵抗时应及时转换或联合系统治疗。

瑞戈非尼作为HCC二线治疗的标杆药物，在序贯治疗中其核心地位已获多项研究证实。随着更多数据积累，瑞戈非尼联合治疗策略有望在HCC个体化治疗中发挥更重要作用，为患者带来更长生存获益。

参考文献

1、Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.
2、2022年 ILCA Annual Meeting；abs, P-99.
3、Xinyue Tu, et al. Immunotherapy combination with regorafenib for refractory hepatocellular carcinoma: A real-world study. Int Immunopharmacol. 2022 Dec;113(Pt B):109401
4、Richard S. Finn et al. ASCO2022. Abstract LBA34.
5、Bang Y, et al. Sequential Treatment of Sorafenib-Regorafenib Versus Sorafenib-Physician's Choice: A Propensity Score-Matched Analysis. Target Oncol. 2021 May;16(3):401-410.
6、Zhai J, et al. Comparison of the safety and prognosis of sequential regorafenib after sorafenib and lenvatinib treatment failure in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a retrospective cohort study. J Gastrointest Oncol. 2022 Jun;13(3):1278-1288.
7、QiaoL, He W, Wang GY, et al. Regorafenib with immunotherapy versus regorafenib alone as second- line treatment for hepatocellular carcinoma: A multicenter real- world study. Cancer Med. 2024 May;13(9):e7236.
8、 Wang H, et al. Study on safety and efficacy of regorafenib combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma after first-line targeted therapy. J Gastrointest Oncol. 2022 Jun;13(3):1248-1254.

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