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肝知灼见 | 获益显著，瑞戈非尼二线治疗为晚期肝癌患者带来新生机

2024年10月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局发生了革命性变化，从过去索拉非尼一枝独秀，进入到“免疫联合抗血管”一线治疗为主流的联合治疗时代，极大地改善了晚期肝癌患者的生存。然而，由于肿瘤的异质性，耐药和疾病进展成为绝大多数患者不得不面对的挑战。瑞戈非尼作为一种多靶点激酶抑制剂，能够深度阻断Cross Talk，有效克服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并且全面抑制血管生成，改善免疫抑制性微环境，现已成为HCC二线的优选方案。本期，【肿瘤资讯】肝知灼见栏目特此探讨瑞戈非尼在晚期HCC二线治疗中的治疗获益与临床价值，以供临床参考。

我国HCC的发病情况及一线治疗策略

根据中国国家癌症中心发布的数据，2022年全国原发性HCC发病人数36.77万，位列各种癌症新发病人数第4位，发病率位列第5位；2022年因原发性HCC死亡人数31.65万，死亡人数和死亡率均位列第2位^[1]。亚临床期肝癌患者往往无症状或症状不明显，待确诊时，多数患者已进展至巨大肿瘤或伴有肝内血管侵犯等局部晚期状态，甚至发生远处转移，自然存活时间仅3～4个月^[2]。对于初诊晚期或治疗后复发转移缺乏手术指征的肝癌患者，临床推荐以系统治疗为主。

近年来，随着TKI和免疫检查点抑制剂（ICI）的研究和临床应用的进展，晚期HCC患者的预后明显改善。目前，HCC一线治疗目前已国家药品监督管理局（NMPA）获批的方案包括索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、以及度伐利尤单抗单药。美国肝病研究学会（AASLD）、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）治疗路径以及日本肝脏学会指南均将阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与度伐利尤单抗+替西木单抗列为HCC一线治疗的首选方案。

机制为王，瑞戈非尼与免疫治疗联合策略已成二线优选方案

由于HCC异质性强，在一线治疗之后通常发生肿瘤进展，尽管目前有多项研究成果被指南推荐为二线治疗方案，但多是基于索拉非尼一线治疗耐药后的二线治疗推荐。对于以靶免联合治疗晚期HCC耐药后的二线治疗方案，依然缺乏循证医学证据。和其他抗血管生成药物不同，瑞戈非尼作为多激酶抑制剂，可强力抑制VEGFR1/2/3、TIE-2、CSF1R等多种靶点，深度阻断不同信号通路间的交互作用，逆转一线耐药。多项临床试验^[3]和REFINE等真实世界研究已经证实其二线治疗长生存获益。研究显示瑞戈非尼二线治疗的中位总生存（OS）长达1年半^[4]，并不断刷新HCC二线治疗的最优OS记录。因此，瑞戈非尼获得国内外指南一致推荐，是目前HCC的标准二线治疗。

ICI同样是HCC二线治疗的一种选择。然而HCC具有相对免疫耐药，免疫单药有效率低，仅为15%~20%，且未能带来明确OS获益。既往有研究显示瑞戈非尼可通过靶向CS1F/CSF1R解除免疫耐药。而当前研究显示NSDHL和TGF-β1同样是瑞戈非尼的潜在靶点，瑞戈非尼可以通过上调NSDHL，抑制SREBP1，降低TGF-β1水平而逆转免疫抑制效应，和ICI发挥强大的协同抗肿瘤作用。一项回顾性真实世界研究亚组分析显示^[5]，对于HCC术后复发患者瑞戈非尼联合靶向和/或免疫二线治疗其中位OS可达26个月。凭借着两者协同作用，瑞戈非尼成为二线靶免联合治疗的最优配伍拍档。

我国一项回顾性真实世界研究共纳入了208名晚期HCC患者，其中一组接受了联合使用瑞戈非尼和ICI的治疗，另一组接受了瑞戈非尼单药治疗作为二线治疗。结果显示^[6]，中位随访期为13.8个月（95% CI：13.1-14.5）。根据mRECIST标准，与瑞戈非尼单药治疗组相比，瑞戈非尼与ICI联合治疗组的总体缓解率（23.8% vs. 9.2%，P=0.014）和疾病控制率（DCR）（74.8% vs. 53.8%，P=0.003）显著高于瑞戈非尼单药治疗组。中位无进展生存期（PFS：7.5 vs. 3.4个月，P<0.001）和OS（25.6 vs. 16.4个月，P=0.010）也明显更长。3-4级不良事件的发生率在瑞戈非尼与ICI联合治疗组略高于瑞戈非尼单药治疗组（23.8% vs. 20.0%，P=0.546），两组均未发生与治疗相关的死亡事件。由此，与瑞戈非尼单药治疗相比，瑞戈非尼联合ICI在晚期HCC的二线治疗中显示出较好的疗效，并具有可接受的安全性。

此外，一项真实世界REFINE研究纳入既往接受过免疫治疗的91例（9%）HCC患者，经瑞戈非尼二线治疗后，中位OS达10.2个月，提示了瑞戈非尼在一线免疫联合治疗方案耐药后依然可能获益^[7]。另一项来自多中心研究结果显示^[8]，94例晚期HCC患者接受瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗后，ORR为25.53%，DCR为87.23%，中位PFS为9.0个月，中位OS为14.0个月。该研究包含了30.85%的Child-Pugh B级患者和79.79%的BCLC分期C期患者，这一结果进一步验证了该联合治疗方案的优势。

综上，多项高质量临床研究业已证实，无论单药应用还是联合方案，以瑞戈非尼为基础的二线治疗均能为HCC患者带来显著的生存改善。在二线治疗阶段，必须严格依据治疗线数规范选用方案。瑞戈非尼凭借其明确的长生存获益、独特的多靶点作用机制，以及已获批HCC二线适应症和医保报销资格，已成为国内外权威指南一致优先推荐的二线标准治疗。随着临床对其多重抗肿瘤机制认识的深化和临床证据的持续积累，相信瑞戈非尼在HCC二线治疗中的基石地位将日益稳固。未来，期待以瑞戈非尼为基础的联合治疗策略能够惠及更多HCC患者，为实现疾病的长期稳定管控、提升患者生存质量带来新的希望。

参考文献

1. 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.
2. 张天奇, 曹钰哲, 左孟轩, 等. 肝癌靶向联合免疫治疗耐药后的二线治疗方案研究进展. 临床肝胆病杂志. 2024,40(2):386-390.
3. Bruix J, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56-66.
4. Ogasawara S, et al. Sequential therapy with sorafenib and regorafenib for advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter retrospective study in Japan. Invest New Drugs. 2020;38(1):172-180.
5. Zhu Q, et al. Real-world sequential therapy with regorafenib for recurrent hepatocellular carcinoma: analysis of 93 cases from a single center. BMC Gastroenterol. 2023 Feb 1;23(1):28.
6. B-k. Lit, Y Yuan, L. Qiaot, et al. Regorafenib combined with immunotherapy versusregorafenib as second-ine therapy in patients withadvanced hepatocellular carcinoma: A multicenter real-world study. 2023 ESMO, 949P.
7. FINN RS, KUDO M, KLÜMPEN H, et al. Regorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) in routine clinical practice: Exploratory analysis of overall survival (OS) in the prospective, observational REFINE study[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(4_suppl):433.
8. YAN T， HUANG C， PENG C， et al. A multi-center retrospective study on the efficacy and safety of regorafenib vs. regorafenib combined with PD-1 inhibitors as a second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma［J］. Ann Transl Med， 2023，11（2）：109.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
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