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李剑教授：时机即生存！泽布替尼前移至 MCL二线治疗，可显著改善患者OS

10月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种兼具侵袭性和惰性特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其预后较差，患者在接受一线治疗后最终会复发。尽管复发/难治性（R/R）MCL尚无法治愈，但布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已成为这些患者的治疗新选择。既往文献表明，随着化学免疫治疗线数的增加，MCL患者的生存终点会逐渐恶化。泽布替尼作为新一代不可逆的BTK抑制剂，其选择性更高，治疗相关不良事件（AEs）更少。鉴于R/R MCL患者存在较大的未被满足的临床需求，明确BTK抑制剂在治疗序列中的恰当位置以实现最大化和持久的治疗反应至关重要。在此背景下，一项发表于Cancer Medicine的更新汇总分析，旨在比较泽布替尼作为二线或后线疗法治疗R/R MCL患者的长期终点。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请北京协和医院李剑教授对其进行精彩点评，详情如下。

二线治疗OS率达82.0%！泽布替尼可作为R/R MCL标准治疗方案之一

既往开展的汇总分析（中位随访24.9个月）已显示，泽布替尼用于MCL二线治疗的PFS和OS在数值上优于后线治疗。而此次开展的研究是在既往分析基础上进行的扩展随访，中位随访时间延长至35.2个月。该研究汇总了BGB-3111-AU-003（NCT02343120）和BGB-3111-206（NCT03206970）两项关键临床试验中R/R MCL患者的数据。研究共纳入112例MCL患者，根据泽布替尼的治疗线数分为二线治疗组（既往接受1线治疗，n=41, 36.6%）和后线治疗组（既往接受>1线治疗，n=71, 63.4%）。为平衡两组间的基线协变量（包括年龄、性别、BMI、ECOG表现状态、疾病分期、母细胞变异型、MCL国际预后指数[MIPI]、巨大病灶、结外侵犯和骨髓受累等），研究采用了反向倾向评分加权（IPSW）方法。加权后，基线协变量在两组间达到了平衡，有效样本量为91例患者（二线组30例，后线组61例）。

该分析的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、PFS和OS率、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性。在IPSW加权后的人群中，经35.2个月的中位随访，二线治疗组的OS显著优于后线治疗组（p=0.044），两组的中位OS均未达到（NE）。在36个月OS率方面，二线组同样在数值上高于后线组（82.0% [95% CI: 71.7%, 94.1%] vs. 66.5% [95% CI: 56.0%, 79.5%]）。

对于PFS，加权后两组间亦差异无统计学意义（HR, 0.78 [95% CI: 0.443, 1.373]；p=0.389），但二线组的中位PFS在数值上长于后线组（27.8个月 vs. 22.1个月）。在36个月PFS率方面，二线组也表现出更高的趋势（44.8% vs. 35.4%）。在其他疗效指标方面，加权后二线组的ORR数值上高于后线组（88.6% vs. 85.7%）。两组的中位DOR相似（二线组25.2个月 vs. 后线组25.1个月）。

安全性分析显示，泽布替尼在二线组和后线组中均表现出相似且可耐受的安全性特征。在加权后患者群中，二线组和后线组分别有94.6%和98.2%的患者经历了至少一次AE ，发生≥3级AE的患者比例分别为56.9%和47.8% 。值得关注的不良事件（AESI）方面，二线组≥3级的AESI发生率为44%，后线组为33%；≥3级房颤/房扑的发生率很低（二线组1%；后线组2%），≥3级高血压的发生率同样较低（二线组4%；后线组2%）。

综上所述，这项中位随访35.2个月的更新汇总分析证实了泽布替尼单药治疗R/R MCL的长期疗效和安全性。研究结果明确显示，与后线治疗相比，泽布替尼用于二线治疗可带来具有统计学意义的OS获益，且具有相似且良好的安全性特征。这些发现支持在R/R MCL患者中更早地使用泽布替尼，提示早期启用泽布替尼治疗R/R MCL有望带来更优的生存结局。

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：以上研究结果为R/R MCL的临床实践提供了一个具有高度指导价值的结论。这项研究的核心临床价值在于，其直面了R/R MCL治疗中一个至关重要且亟待解决的实践问题，即泽布替尼这类高效BTK抑制剂的最佳介入时机。该研究的证据力度尤为突出，因为其以OS为主要终点。在肿瘤学中，OS是衡量临床获益的“金标准”。研究在中位随访长达35.2个月后，明确证实了二线使用泽布替尼相比更后线使用，能带来具有统计学显著性的OS获益。尽管PFS的改善仅为数值趋势（中位PFS: 27.8 vs 22.1 个月），但MCL患者OS的显著改善（36个月OS率: 82.0% vs 66.5%）极具说服力，向临床医生传递了一个强烈信号，更早地使用泽布替尼可能直接转化为患者更长的预期寿命。

同时，这项研究作为汇总分析，其方法学严谨性增强了结论的可信度。研究采用了IPSW方法，最大限度地平衡了两组间已知的关键协变量。此外，该结论在临床上合乎逻辑，并符合MCL的疾病生物学特性。MCL患者每经历一次复发，其疾病的侵袭性、耐药机制的复杂性通常都会增加。因此，在首次复发（即二线）时，疾病生物学行为相对“单纯”、患者机体状态尚佳时，立即使用泽布替尼这样的高效、高选择性BTK抑制剂，相较于在多线治疗失败后再使用，显然更有可能获得深度且持久的缓解。同样重要的是，研究再次印证了泽布替尼的长期安全性。对于需要长期治疗的MCL而言，安全性与疗效同等重要。该研究证实，泽布替尼的安全性特征在两组间相似，尤其≥3级的心血管AESI发生率极低，如房颤/房扑（二线组1%；后线组2%）和高血压（二线组4%；后线组2%）。这一“心血管友好”的特性，为临床医生在二线时机早期、长期使用该药物提供了充足的信心。

综上所述，尽管本研究存在事后分析和样本量相对有限的固有局限性，但其为“泽布替尼应尽早用于R/R MCL治疗”这一临床决策提供了高质量的循证医学证据。

参考文献

Song Y, Zhou K, Zou D, et al. Long-term outcomes of second-line vs later-line zanubrutinib treatment in patients with relapsed/refractory MCL: an updated pooled analysis[J]. 2022.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

10月25日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

泽布替尼应尽早用于R/R MCL治疗”这一临床决策提供了高质量的循证医学证据。

10月25日

任丹

蒙城县中医院 | 血液内科

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种兼具侵袭性和惰性特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其预后较差，患者在接受一线治疗后最终会复发。

10月24日

朱亮杰

漯河市第二人民医院 | 肿瘤内科

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种兼具侵袭性和惰性特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其预后较差，患者在接受一线治疗后最终会复发。