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范磊教授、盛立霞教授：奥布替尼联合利妥昔单抗、甲氨蝶呤方案（R-MO）有望成为PCNSL的一线治疗新选择

2025年10月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），过去20年间，其发病率不断上升，已达每年0.47/10万人^[1]。PCNSL尚缺乏最佳诱导治疗策略，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是目前PCNSL诱导治疗的基石，但以其为基础的联合方案长期控制率仍未达预期，且治疗相关毒性仍是主要问题^[2-3]。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是PCNSL的合理治疗靶点，奥布替尼作为第二代BTK抑制剂（BTKi），具有较高的血脑屏障通透性、良好的生物利用度和高激酶选择性，已在PCNSL治疗中展现出治疗潜力。

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）范磊教授团队联合宁波大学附属第一医院盛立霞教授团队开展了一项多中心II期临床研究，探索奥布替尼联合利妥昔单抗、HD-MTX（R-MO方案）治疗新诊断PCNSL患者的疗效及安全性，相关研究已发表在Blood Cancer Journal（IF=11.6）杂志^[4]。

范磊

医学博士、主任医师、教授

江苏省人民医院血液科主任
主任医师、教授、博士研究生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组副组长
中国医师协会血液分会委员
江苏省医师协会淋巴瘤专委会主任委员
南京医学会血液分会副主任委员
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗

盛立霞

宁波大学附属第一医院血液科主任医师、医学博士

宁波大学附属第一医院血液科副主任、主任医师、医学博士
宁波大学博士士生导师
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会边缘区淋巴瘤工作组委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作者青年学组委员
浙江省中西医结合协会血液病专业委员会常务委员
浙江省健康服务业促进会血液转化专业委员会常务委员
浙江省医学会血液病分会委员
宁波市医学会血液病分会主任委员
宁波市老年医学会血液病学分会副主任委员
宁波市领军及拔尖人才第三层次培养对象
主要研究方向包括：淋巴瘤规范化治疗、恶性血液病的免疫治疗、异基因造血干细胞移植的免疫调控。
主持国家自然科学、浙江省自然科学基金及市厅级项目多项

研究设计

本研究为一项开放标签、单臂、多中心Ⅱ期临床试验，研究分为5个阶段：初始筛查期（5~15天）、诱导治疗期（18周）、大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）期（约1个月，具体取决于患者耐受性和意愿）、维持治疗期（2年）以及持续随访期（监测晚期复发）。

诱导治疗期，所有患者均接受R-MO方案治疗：利妥昔单抗（静脉注射，375 mg/m²，第1天）、甲氨蝶呤（静脉注射，3.5 g/m²，第2天），随后用亚叶酸钙解救治疗，直至血清MTX浓度降至0.05 μmol/L以下，开始口服奥布替尼（150 mg，每日1次）。每3周为1周期，最多6周期，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性反应。诱导治疗结束后，缓解患者（≥部分缓解）继续接受巩固/维持治疗，无缓解患者则接受挽救治疗。符合移植条件的缓解患者，可选择接受大剂量化疗联合ASCT。随后，奥布替尼维持治疗（150 mg，每日1次）。不符合移植条件或拒绝移植的缓解患者，可直接接受奥布替尼维持治疗。

研究主要终点为1年无进展生存（PFS）率，次要终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、疾病控制率（DCR）、疾病特异性生存期（DSS）、总生存期（OS）以及日常生活活动能力（ADL，采用Barthel指数评估）和安全性。

研究结果

2021年8月至2024年7月期间，初步筛选出42例PCNSL患者。5例患者因睾丸受累（n=2）和ECOG PS 4分（n=3）被排除，最终入组37例患者。28例完成了6个周期诱导治疗（图1）。37例患者中位年龄为62岁（范围：27-78岁），51.4%为女性。67.6%为非生发中心B细胞（non-GCB）亚型，32.4%为双表达淋巴瘤。

图1 研究流程图

所有入组患者均至少接受过1次疗效评估。诱导治疗中期，36例（97.3%）患者缓解，包括28例（75.7%）CR，8例（21.6%）PR。诱导治疗结束时，31例患者符合疗效评估条件，3例因疾病进展未完成第6周期治疗。诱导治疗后ORR为90.3%，CRR为87.1%。值得注意的是，诱导治疗期间所有进展性病灶均局限于中枢神经系统。研究期间的最佳ORR为97.1%，最佳CRR为94.1%（图2）。疗效结果表明R-MO方案为初治PCNSL患者带来高水平的CRR和ORR，且随治疗周期增加，CRR逐步提升，凸显了完成整个治疗周期的重要性。

图2 诱导治疗中期、结束时和研究期间最佳患者缓解情况

在生存结局方面，中位随访时间为12.6个月，中位PFS未达到，1年PFS率为83.6%，达到主要研究终点（图3）。中位OS和中位DSS均未达到。6个月OS率为93.5%，6个月DSS率为97%；1年OS率为89.6%，1年DSS率为93.5%。

图3 入组患者生存曲线（PFS、OS和DSS）

亚组分析结果显示R-MO方案似乎可减轻non-GCB亚型和双表达亚型的不良预后影响：non-GCB和GCB亚型患者的1年PFS率分别为85.7%和78.8%；双表达和非双表达患者的1年PFS率分别为88.9%和81.5%。与活检相比，最大限度的安全切除病灶并未改善预后（P=0.195）。此外，移植组（n=8）患者均维持CR状态，1年PFS率为100%；非移植组（n=14）患者的1年PFS率为66.3%，无显著差异（P=0.226）。

生活质量方面，仅完成1个周期治疗后，缓解患者的生活质量显著改善：Barthel指数中位数从70显著提高至90。且改善在诱导治疗中期和结束时一直维持，Barthel指数中位数保持在95。

安全性方面，中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和感染是最常见的不良事件（AE），各占45.9%。常见的3-4级AE包括中性粒细胞减少（43.2%）、感染（29.7%）和发热性中性粒细胞减少（29.7%）。2例患者（5.4%）发生5级肺部感染。无患者因AE永久停药。

结语

本研究表明，新型R-MO方案为初治PCNSL患者带来良好疗效和生存：ORR达97.1%，CRR达94.1%，1年PFS率达83.6%。此外，R-MO方案克服non-GCB亚型和双表达亚型的不良预后影响，快速显著改善患者生活质量。

本研究数据优于历史基准，凸显了奥布替尼在优化PCNSL诱导治疗、改善临床结局中的关键作用。R-MO方案在保持疗效的同时降低了毒性，克服了传统化疗的局限性，体现出良好的临床可行性。本研究治疗结果令人鼓舞，提示R-MO联合疗法有望成为PCNSL的一线治疗新选择。未来需在更大规模、更多样化、多民族人群中开展研究，进一步验证和评估R-MO方案对PCNSL患者的长期疗效和影响。

参考文献

1. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231-1251. doi:10.1093/neuonc/noab106
2. Ferreri AJ, Cwynarski K, Pulczynski E, et al. Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine, thiotepa, and rituximab (MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma: results of the first randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) phase 2 trial. Lancet Haematol. 2016;3(5):e217-e227. doi:10.1016/S2352-3026(16)00036-3
3. Morris PG, Correa DD, Yahalom J, et al. Rituximab, methotrexate, procarbazine, and vincristine followed by consolidation reduced-dose whole-brain radiotherapy and cytarabine in newly diagnosed primary CNS lymphoma: final results and long-term outcome. J Clin Oncol. 2013;31(31):3971-3979. doi:10.1200/JCO.2013.50.4910
4. Sheng L, Liu H, Zhang X, et al. Prospective phase II trial of first-line rituximab, methotrexate, and orelabrutinib (R-MO) in primary central nervous system lymphoma. Blood Cancer J. 2025;15(1):81. Published 2025 Apr 29. doi:10.1038/s41408-025-01278-w

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Julia