随着乳腺癌精准诊疗时代的到来，精准评估乳腺癌复发风险，并予以合适的治疗方案是改善患者预后的关键。越来越多的循证医学证据表明，HR+/HER2-早期乳腺癌应根据复发风险因素进行分层，对于复发风险较高的患者，应根据患者情况予以不同强化辅助治疗策略[1-2]。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2025版）》紧随前沿循证证据，细化了风险分层，并根据NATALEE研究数据推荐HR+/HER2-早期乳腺癌中、高复发风险患者使用瑞波西利联合芳香化酶抑制剂（AI）[3]。
2025年10月17日至21日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）于德国柏林盛大开幕。届时来自世界各地的临床医生、研究人员、制药业人士将齐聚一堂，一起分享了解肿瘤学领域的前沿进展。本次ESMO年会以LBA形式公布了NATALEE研究的5年随访结果。【肿瘤资讯】特邀解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授解读NATALEE更新数据，探讨HR+/HER2-早期乳腺癌诊疗格局。
解放军总医院肿瘤医学部副主任
北京医学会乳腺疾病学分会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）候任理事长
St.Gallen国际乳腺癌专家共识主席团成员
回溯往昔，NATALEE研究聚焦HR+/HER2-早期乳腺癌未被满足的治疗需求
辅助内分泌治疗是HR+/HER2-早期乳腺癌治疗支柱。在相当长时间内，5年他莫昔芬或5年AI是HR+/HER2-乳腺癌辅助内分泌治疗的标准方案[4]。然而，随着循证医学证据发展，学界发现5年辅助内分泌单药治疗无法满足HR+/HER2-早期乳腺癌治疗需求，仍有患者会在5年内复发，并且复发风险在治疗结束后长期存在[5-6]。
为了探寻降低HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险的治疗方案，研究人员开启了一系列临床研究。他们将目光投向了在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中取得显著成效的CDK4/6抑制剂，设计相关研究以检验其在早期辅助治疗中的疗效。
NATALEE研究是一项全球、开放标签、随机对照III期临床研究，探索瑞波西利联合NSAI辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌的疗效和安全性。该研究纳入了HR+/HER2-早期乳腺癌中、高复发风险患者，即II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌伴以下特征之一：①所有淋巴结阳性;②N0合并肿瘤大小T3~T4;③N0且肿瘤大小T2，合并高危复发因素(G3，或G2且Ki-67>20%，或G2且基因检测高危)的患者，并在NSAI基础上，予以患者3年瑞波西利辅助治疗[7]。既往公布的研究结果显示，瑞波西利联合NSAI相较单纯NSAI可有效改善HR+/HER2-早期乳腺癌患者的iDFS[7-8]。
更进一步，5年数据提示瑞波西利辅助治疗为患者带来长期获益
2025 ESMO再次以LBA形式公布NATALEE研究5年数据更新[9]。经55.4个月的随访，意向治疗（ITT）人群中，瑞波西利组5年iDFS率为85.5%，对照组为81.0%（HR=0.716，95%CI 0.618-0.829，P<0.0001）[9]，提示瑞波西利为ITT人群带来持续的iDFS获益。且在各预设亚组中，均观察到一致的获益趋势[9]。
尤其值得关注的是，在N0亚组中，瑞波西利组相较对照组的5年iDFS率分别为90.3% vs 84.6%（HR=0.606，95%CI 0.372-0.986）；在N+亚组中，两种治疗方案的5年iDFS率分别为84.9% vs 80.5%（HR=0.737，95%CI 0.631-0.860）[9]。无论N+、N0的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，瑞波西利均可有效改善其iDFS，为患者带来持久获益。
值得注意的是，NATALEE研究中，无论是瑞波西利组还是对照组，多数iDFS事件均为远处转移（包括远处淋巴结转移、脑转移、肺转移、肝转移以及骨转移），而瑞波西利可有效降低远处转移事件的发生率（瑞波西利组 vs NSAI组：8.1% vs 11.4%）[9]。两组的5年无远处转移生存（DDFS）率分别为86.8% vs 82.5%（HR=0.709，95%CI 0.608-0.827）；5年无远处复发生存（DRFS）率分别为88.4% vs 84.4%（HR=0.699，95%CI 0.594-0.824）[9]。
随着OS数据日益成熟，两组间的OS事件差异展现出扩大的趋势，5年随访数据显示瑞波西利可有效改善患者的生存预后，降低死亡风险20%（HR=0.800，95%CI 0.637-1.003，单边名义P=0.026）[9]。从NATALEE研究3年、4年、5年的OS HR（0.89、0.83、0.800）逐年下降的趋势可以看出，瑞波西利联合NSAI方案为患者带来的生存获益持续增加。
除瑞波西利组的疗效数据外，NATALEE研究的对照组数据也值得临床参考。在符合NATALEE入组条件人群中，约20%患者在接受单纯内分泌治疗的5年内复发。即便是传统认知风险较低的N0患者，如存在危险因素，约15%患者接受单纯内分泌治疗后会复发。对照组数据客观证实了HR+/HER2-早期乳腺癌中、高复发风险患者的复发率，这提示临床实践中应对早期患者复发风险进行精准评估，并提供相应的辅助治疗方案以降低复发风险，帮助患者实现长期获益。
总的来看，本次NATALEE 5年数据再次证实，无论N+、N0伴危险因素患者，使用瑞波西利+NSAI方案均可有效降低iDFS事件风险。尤其值得一提的是，作为唯一在N0患者辅助治疗中观察到获益的CDK4/6抑制剂，瑞波西利为患者带来5.7%的5年iDFS率绝对获益。多数iDFS事件为远处转移，而瑞波西利+NSAI方案可有效改善HR+/HER2-早期乳腺癌5年远处转移生存。并且，在NATALEE的5年随访数据中，已经可以看到OS获益趋势，期待在未来更长期随访数据中看到iDFS获益转化为OS获益。自NATALEE研究首次公布3年iDFS数据以来，相较对照组，瑞波西利组一直展现出更好的疗效，显著改善了患者iDFS，降低复发风险，且这种获益持续到5年。由此可见，瑞波西利可为广泛II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来长期持续的获益。
精准分层，指导HR+/HER2-早期乳腺癌治疗不偏不倚
乳腺癌的精准诊疗对患者而言意义重大。尤其对于中国HR+/HER2-早期乳腺癌患者，发病年龄轻[10]，治疗后预期寿命长，亟需精准分层的标准筛选具有更高复发风险的人群，并予以合适的治疗策略。monarchE研究关注了淋巴结阳性的高复发风险人群，并证实阿贝西利在这部分人群中的疗效[2]。然而，多项真实世界研究显示，仍有大量HR+/HER2-早期乳腺癌具有高复发风险因素，并且传统观念认为复发风险较低的N0/1患者同样存在不可忽视的复发风险[11]。
基于客观存在的复发风险及高质量循证医学证据，《CSCO乳腺癌诊疗指南（2025版）》根据淋巴结转移、肿瘤大小等临床危险因素，将HR+/HER2-早期乳腺癌患者划分为三类[3]：
高复发风险是指≥4个淋巴结阳性；1-3个淋巴结阳性，同时具备任一临床危险因素；
中复发风险是指1-3个淋巴结阳性，但无其他临床危险因素；T3-4 N0；T2N0且伴临床危险因素，或伴基因高风险；
低复发风险是指 T1N0；T2N0 且不伴基因检测风险或临床危险因素。
其中，临床危险因素包括：T≥5cm，G3，Ki-67≥20%。
与此同时，基于NATALEE研究的获益，《CSCO乳腺癌诊疗指南（2025版）》推荐HR+/HER2-早期乳腺癌中、高复发风险患者均可使用AI+瑞波西利治疗方案（II级推荐，IB类证据）[3]。
表1 CSCO乳腺癌诊疗指南（2025版）关于绝经后HR+早期乳腺癌治疗推荐
目前，CDK4/6抑制剂已经全面改写了HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗格局。随着NATALEE研究5年数据更新，证实其可为中、高复发风险患者带来长期的生存获益。未来《CSCO乳腺癌诊疗指南》也会紧跟前沿循证证据，综合考虑获益及可及性，向临床工作人员传递最新的研究动态。相信未来瑞波西利联合内分泌辅助治疗将会得到更广泛的应用。
总结
总而言之，在HR+/HER2-早期乳腺癌的管理中，对患者进行准确的复发风险评估及精准治疗是至关重要的。NATALEE研究为HR+/HER2-早期乳腺癌带来了新的治疗选择，5年随访数据也证实了瑞波西利3年辅助治疗为患者带来长期、持续获益。期待更多临床研究数据公布，为HR+/HER2-早期乳腺癌患者提供新的治疗选择，帮助患者走向治愈。
[1] Slamon D,et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 21;390(12):1080-1091.
[2] Johnston SRD, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):77-90.
[3] 张会强，李健斌，李曼，江泽飞. 《CSCO乳腺癌诊疗指南2025》更新要点解读[J].中国肿瘤外科杂志，2025，17（3）：209-215.
[4] 吕海通, 吴智勇. 早期乳腺癌辅助内分泌治疗延长之路[J]. 循证医学, 2018, 18(2): 117-121.
[5] Pan H, et al.N Engl J Med.2017:377(19):1836-1846.
[6] Sheffield KM, Peachey JR, Method M, et al. Future Oncol2022 Jul;18(21):2667-2682.
[7] Fasching PA，et al. ESMO 2024. Oral LBA13.
[8] Michael Untch, et al. 2024 ESMO 240P.
[9] Adjuvant ribociclib (RIB) plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC): NATALEE 5-year outcomes.2025 ESMO LBA14.
[10] Li Q, et al. Evaluation of the Early Risk of Recurrence inHR+/HER2- Early Breast Cancer Patients A Retrospective StudyBased on the Chinese National Cancer Database. SanAntonio:SABCS abstract,2024:P3-12-09.
[11] Paolo Tarantino, et al. Risk of recurrence in real-world (RW) NATALEE- and monarchE-eligible populations of patients with HR+/HER2- early breast cancer (EBC) in an electronic health record (EHR)-derived database.2024 SABCS P2-12-02.
审批码KI10055569-115422，有效期为2025-10-17至2026-10-16，资料过期，视同作废
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
苏公网安备32059002004080号
