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从循证到实践，以塞替派为基石的非放疗预处理方案重塑移植格局

2025年10月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治愈多种血液系统恶性肿瘤的关键治疗手段。其成功的核心在于预处理方案能否在有效清除肿瘤细胞与控制移植相关毒性之间取得理想的平衡。长期以来，含全身放疗（TBI）的清髓性方案被视为重要选择，但其显著的急慢性毒性及对设施的高度依赖限制了其广泛应用。近年来，以塞替派（Thiotepa）为基石的非放疗清髓方案，特别是TBF方案（塞替派、白消安、氟达拉滨），凭借独特的药理学优势和坚实的循证医学证据，正逐步成为替代TBI的优选方案，有望引领移植领域进入一个高效、低毒的新时代。

挑战与机遇并存：传统全身放疗（TBI）的临床应用瓶颈

自20世纪70年代起，以环磷酰胺联合TBI（Cy/TBI）为代表的预处理方案，凭借其强大的免疫抑制和肿瘤杀伤能力，尤其是在急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中对中枢神经系统（CNS）等“避难所”病灶的清除能力，奠定了其在allo-HSCT中的重要地位。

然而，TBI的“双刃剑”效应同样显著。高剂量放疗可导致严重的急慢性器官损伤，如间质性肺炎、肝窦阻塞综合征（SOS/VOD）、内分泌功能障碍及继发性肿瘤等，显著增加了非复发死亡率（NRM）^[1]。此外，TBI对患者的年龄和合并症要求较为苛刻，且需要复杂的设备和多学科协作，这使其在许多医疗中心的可及性受限。因此，探索一种能保留TBI清髓效果，同时降低毒性、拓宽应用人群的非放疗方案，成为血液学界长期以来的重要课题。

破局而出：塞替派以其药理学优势成为理想替代选择

塞替派作为一种经典的烷化剂，其独特的理化与药代动力学特性使其成为替代TBI的理想选择。首先，作为细胞周期非特异性药物，塞替派能高效诱导DNA损伤以杀灭肿瘤细胞，同时其强大的免疫抑制作用有助于促进移植物的植入。其次，塞替派是少数能高效穿透血脑屏障的化疗药物之一，其脑脊液药物浓度与血浆浓度相当^[2]，这一特性使其能够有效清除CNS等“避难所”中的白血病细胞，具备了TBI类似的战略价值。最后，塞替派的剂量限制性毒性主要为骨髓抑制，与其他常用预处理药物（如白消安、氟达拉滨等）的脏器毒性谱重叠率低，联用时具有协同增效、毒性可控的潜力。

坚实循证：TBF方案在全球大型研究中展现卓越价值

基于塞替派的优势，以TBF（塞替派+白消安+氟达拉滨）为代表的联合方案应运而生，并在一系列大型回顾性研究中展示了其临床价值。欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）的大型回顾性分析显示，在急性髓系白血病（AML）清髓性移植中，TBF方案相较于TBI方案，在白血病无病生存期（LFS）和总生存期（OS）上均无劣效性，且复发风险（RI）有降低趋势^[3]。针对ALL的配对分析同样证实，含塞替派的清髓方案与经典的Cy/TBI方案相比，两组的LFS和OS相当，但塞替派组的急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率有降低的趋势^[4]。在缺乏同胞相合供者的替代供者移植中，TBF方案的优势更为突出。研究显示，在脐带血移植中，TBF预处理组的LFS和OS显著优于TBI预处理组^[5]，证明了其在促进植入和控制复发方面的双重获益。

中国声音：前瞻性研究为TBF方案的本土化应用提供高级别证据

为了进一步验证TBF方案在中国患者中的应用价值，浙江大学医学院附属第一医院牵头发起了一项前瞻性、单中心、II期临床研究，旨在评估改良TBF联合ATG/PTCy方案在成人ALL单倍体移植中的有效性和安全性。该研究的初步结果显示，在入组的25例高危ALL患者中，中位粒细胞和血小板植入时间仅为12天，实现了快速的造血重建。同时，III-IV度aGVHD发生率仅为4%，安全性良好^[6]。这些前瞻性数据为TBF方案在中国临床实践的广泛应用提供了坚实的本土证据，标志着该领域从“借鉴经验”迈向了“提供高级别证据”的新阶段。

协同增效，全程护航：高效预处理与强力支持治疗构建移植成功基石

成功的移植不仅依赖于高效的预处理，更离不开完善的全程支持治疗。在经历了TBF这样强有力的清髓后，患者会进入一段骨髓抑制期，此时快速、稳定的造血功能重建是决定移植成败、降低早期死亡率的关键。在这一阶段，以硫培非格司亭为代表的长效重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）发挥着重要作用。相较于短效G-CSF，硫培非格司亭给药便捷，能提供平稳而持久的升中性粒细胞作用，从而有效缩短中性粒细胞缺乏持续时间，显著降低粒细胞缺乏性发热及严重感染的发生率，为患者平稳度过危险期提供保障。

“高效预处理（塞替派）+强力支持治疗（硫培非格司亭）”的组合概念，构建了现代移植治疗的完整闭环。前者负责最大程度地清除肿瘤，后者则为患者安全度过骨髓抑制期提供坚实保障，二者协同，共同提升了移植的成功率和患者的生存质量。

结论与展望

从大型回顾性研究的证据积累，到前瞻性临床试验的本土验证，再到国内外权威指南（NCCN、CSCO）的一致推荐，以塞替派为核心的非放疗清髓方案已经证明了其作为TBI替代方案的临床价值。TBF方案不仅在疗效上表现出色，更在安全性、可及性和患者适用范围上展现出优势。一个由塞替派引领的“无放疗”清髓新时代已经到来。结合以硫培非格司亭为代表的先进支持治疗药物，临床医生能够为更多血液肿瘤患者提供更安全、更高效的治愈性移植选择。

参考文献

[1] Sabloff M, Chhabra S, Wang T, et al. Comparison of High Doses of Total Body Irradiation in Myeloablative Conditioning before Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(12):2398-2407.
[2] Heideman RL, Packer RJ, Reaman GH, et al. A phase I and pharmacokinetic evaluation of thiotepa in the cerebrospinal fluid and plasma of pediatric patients: evidence for dose-dependent plasma clearance of thiotepa. Cancer Res. 1989;49(3):736-741.
[3] Eder S, Labopin M, Arcese W, et al. Thiotepa-based versus total body irradiation-based myeloablative conditioning prior to allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukaemia in first complete remission: a retrospective analysis from the Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Eur J Haematol. 2016;97(3):269-275.
[4] Eder S, Canaani J, Beohou E, et al. Thiotepa-based conditioning versus total body irradiation as myeloablative conditioning prior to allogeneic stem cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia: A matched-pair analysis from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Am J Hematol. 2017;92(10):997-1003.
[5] Ruggeri A, Sanz G, Bittencourt H, et al. Comparison of outcomes after single or double cord blood transplantation in adults with acute leukemia using different types of myeloablative conditioning regimen, a retrospective study on behalf of Eurocord and the Acute Leukemia Working Party of EBMT. Leukemia. 2014;28(4):779-786.
[6] Huang X, et al. Thiotepa-Busulfan-Fludarabine Conditioning Regimen with ATG/PTCy-Based GVHD Prophylaxis as Promising Approach for Haploidentical Stem Cell Transplantation in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: A Single-Center, Open-Label, Prospective Study. Presented at: EHA 2025 Congress.

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