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亚洲复发/难治性多发性骨髓瘤治疗新发现——PCD方案较PD方案显著延长无进展生存期,安全性可控

10月11日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

过去15年间,随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新型药物的应用,多发性骨髓瘤(MM)患者生存期显著改善,但MM仍无法完全治愈,几乎所有患者都会经历复发,且复发后治疗难度大幅增加。尤其在接受过硼替佐米和来那度胺治疗的复发/难治性MM(RRMM)患者中,中位生存期常不足1年,亟需有效且可及的治疗方案。泊马度胺作为第三代免疫调节剂,已被证实可改善RRMM患者生存,并获美国FDA和欧洲EMA批准用于经硼替佐米和来那度胺治疗失败的RRMM患者。然而,泊马度胺的最佳联合方案一直未明确。此前一项亚洲研究显示,泊马度胺联合地塞米松(PD方案)治疗RRMM的中位无进展生存期(PFS)为9个月,总缓解率(ORR)56.3%;而在PD基础上加用口服环磷酰胺(PCD 方案)后,患者中位PFS延长至10.8个月,且缓解率提升。美国一项小型Ⅱ期随机试验也表明,PCD方案的ORR(64.7%)和PFS(9.5 个月)均优于PD方案(ORR 38.9%、PFS 4.4个月),但缺乏Ⅲ期研究数据验证。
鉴于此,亚洲骨髓瘤网络(AMN)开展了首项针对亚洲RRMM患者的Ⅲ期随机试验AMN003,NCT03143049),对比PCD方案与PD方案的疗效和安全性。该研究结果已于近日发表在Blood Cancer Journal杂志,为亚洲RRMM患者的治疗提供了关键循证依据。

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AMN003是一项多中心、多国、前瞻性、开放标签的Ⅲ期随机试验,纳入新加坡、韩国、中国台湾、日本、马来西亚5个国家和地区的患者。研究于2017年10月至2021年10月期间筛选125例患者,最终122例符合条件的RRMM患者纳入改良意向治疗(mITT)分析,按1:1随机分配至PCD组(62例)和PD组(60例)。

两组患者基线特征均衡可比:中位年龄分别为68.5岁(PCD组)和67.2岁(PD组),超过75%患者年龄>60岁;中位既往治疗线数均为3线(范围 1~6线);PCD组43.5%、PD组40.0%患者既往接受过自体造血干细胞移植(ASCT);两组中分别有46.8%和31.7%患者既往使用过环磷酰胺,且均非环磷酰胺难治性;ISS分期、高危遗传学特征(17p缺失、t(4;14)、t(14;16)、1q获得)等分布无显著差异,确保了组间可比性。

研究主要终点为PFS,次要终点包括ORR、总生存期(OS)、缓解持续时间(DOR)及安全性。

PCD方案显著提升疗效,延长疾病控制时间

中位随访13.5个月时,PCD组中位PFS显著长于PD组:PCD组为10.9个月,PD组仅为5.8个月,风险比(HR)为0.43,P<0.001。且Kaplan-Meier曲线显示,从治疗第3个月起两组PFS差异即持续扩大,证实PCD方案的疗效优势稳定且持久。
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图1. mITT人群PFS的 Kaplan-Meier 曲线

未调整前,PCD组ORR为61.3%,PD组为38.3%,组间差异23%;调整国家和ISS分期后,PCD组ORR仍达55.4%,PD组为32%,差异23.3%。更重要的是,PCD组≥完全缓解(≥CR)率达17.7%,而PD组仅为3.3%
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图2. ORR

在达到缓解的患者中,PCD组中位DOR为12个月,显著长于PD组的5.7个月HR=0.41(P=0.021)。截至数据截止日期,PCD组中位OS为41.5个月,PD组为27.5个月HR=0.76(P=0.464),未达到统计学显著性。
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图3. mITT人群DOR的Kaplan-Meier曲线

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图4. mITT人群OS的Kaplan-Meier曲线

亚组分析:全人群获益,高危患者更显著

预设亚组分析显示,PCD方案的PFS获益在各亚组中均一致:

年龄>60岁患者HR=0.45)、ISS Ⅲ期患者HR=0.43)、无既往移植史患者HR=0.37)均能从PCD方案中显著获益

高危遗传学特征患者获益尤为突出HR=0.13,表明即使是预后极差的高危患者,PCD方案仍能大幅降低疾病进展风险,填补了高危RRMM治疗的空白。

安全性:耐受性良好,无新增毒性

两组患者安全性谱总体可控,治疗相关不良事件(TEAE)发生率无显著差异:PCD组69.4%、PD组63.3%患者发生至少1次TEAE(P=0.57);3~4级TEAE发生率分别为61.3%(PCD组)和 51.7%(PD组,P=0.36),无统计学差异。

最常见的≥3级不良事件为血液学毒性和肺炎:中性粒细胞减少:PCD组32.3%、PD组18.3%(P=0.097);贫血:两组分别为11.3%和10.0%(P>0.99);肺炎:两组分别为8.1%和11.7%(P=0.56),均无治疗相关死亡。

其他不良事件方面:两组胃肠道反应(腹泻、便秘等)发生率相近(PCD组24.2%、PD组28.3%,P=0.68);血栓事件发生率低:两组各1例深静脉血栓,PCD组2例肺栓塞,PD组无肺栓塞;周围神经病变:PCD组9.7%、PD组3.3%,其中≥3级发生率分别为3.2%和1.7%(P>0.99),均较轻微且可控。

两组因不良事件导致的药物减量、中断或停药率相近:PCD组12.9%、PD组18.3%患者因TEAE停药;泊马度胺剂量调整率均为48%,表明加用环磷酰胺未显著增加药物调整需求,患者耐受性良好。

结论

AMN003研究作为首项针对亚洲RRMM患者的Ⅲ期随机试验,明确证实了与PD方案相比,PCD方案的显著优势,且在年龄>60岁、ISS Ⅲ期、高危遗传学特征等亚组中均展现出一致获益,尤其高危患者获益更为显著。在安全性方面,PCD方案与PD方案耐受性相当,未增加新增毒性,最常见的血液学毒性和肺炎均可通过临床管理控制,无治疗相关死亡发生。未来需进一步延长随访时间,验证PCD方案的长期总生存获益,并探索其与其他新型药物的联合潜力,为RRMM患者构建更精准、更高效的治疗体系。
 
 

参考文献

Kim J S, Song Y, Jen W Y, et al. Randomized Phase 3 study of pomalidomide cyclophosphamide dexamethasone versus pomalidomide dexamethasone in relapse or refractory myeloma: an Asian Myeloma Network study (AMN003)[J]. Blood Cancer Journal, 2025, 15(1): 155.


责任编辑:Mathilda
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评论
10月11日
龙桂华
柳州市柳铁中心医院 | 药剂科
PCD方案与PD方案耐受性相当,未增加新增毒性,最常见的血液学毒性和肺炎均可通过临床管理控制,无治疗相关死亡发生。
10月11日
张婉君
蒙城县中医院 | 血液肿瘤科
随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新型药物的应用,多发性骨髓瘤(MM)患者生存期显著改善,但MM仍无法完全治愈,几乎所有患者都会经历复发,且复发后治疗难度大幅增加。尤其在接受过硼替佐米和来那度胺治疗的复发/难治性MM(RRMM)患者中,中位生存期常不足1年,亟需有效且可及的治疗方案。
10月11日
黄琴
江西省肿瘤医院 | 肿瘤内科
泊马度胺联合地塞米松(PD方案)在PD基础上加用口服环磷酰胺(PCD 方案)后,