尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma, UC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤[1]，晚期患者预后较差，传统化疗效果有限，免疫治疗进入瓶颈期，迫切需要更多更好的治疗选择。随着抗体偶联药物（ADC）等新型靶向治疗的发展，人表皮生长因子受体2（HER2）又成为尿路上皮癌治疗的重要生物标志物和靶点，HER2在UC的扩增率仅次于乳腺癌、胃癌[2]，针对HER2靶点治疗正在逐渐改变尿路上皮癌的治疗格局。本文将从HER2靶点的重要性、研究进展、当前困境和未来展望三个方面全面综述尿路上皮癌的HER2靶向治疗概况。
本期特邀专家——曾 宇 教授
辽宁省肿瘤医院 泌尿外科 二病区主任
主任医师
美国约翰霍普金斯大学博士后、讲师
中华医学会泌尿外科分会基础学组委员
中国抗癌协会青年常务理事
中国抗癌协会内分泌专委会委员
中国抗癌协会中西整合肾癌专委会委员
中国老年学会老年医学会肿瘤分会委员
辽宁省抗癌协会理事
辽宁省医学会泌尿分会委员，肿瘤学组副组长
辽宁省医师学会泌尿外科专委会副会长
“辽宁省高校攀登学者”
主持国自然面上项目2项，省市课题3项
发表SCI论文50余篇，其中第一作者/通讯作者20篇
1、HER2靶点在尿路上皮癌中的重要地位
1.1 HER2的生物学特性与临床意义
HER2是ERBB受体酪氨酸激酶家族的成员，在调控细胞生长、分化和存活中起关键作用。在尿路上皮癌中，HER2过表达（免疫组化IHC 2+/3+）的比例为20%-40%[2]。研究表明，与乳腺癌与胃癌一样， HER2过表达与尿路上皮癌的疾病进展和不良预后相关[3]。HER2的表达表现出明显的肿瘤异质性，这种异质性体现在原发灶和转移灶之间的差异，以及不同组织学类型之间的差异——微乳头型尿路上皮癌以及浆细胞样尿路上皮癌都有更高的HER2蛋白过表达率[18]。
1.2 HER2与分子分型及临床病理特征的关系
研究发现HER2过表达与尿路上皮癌的分子分型密切相关。管腔型患者HER2过表达率高达52.6%，显著高于基底型的3.4%（P<0.001）。多因素分析显示，肿瘤多发性和管腔型是HER2过表达的独立危险因素，HER2过表达还与肿瘤部位、浸润性、高级别显著相关，但与年龄、淋巴结转移无关[18]。这一发现具有重要临床价值，一方面为HER2检测划定重点人群（局部晚期、多发性、管腔型），避免盲目筛查；另一方面为HER2的精准治疗提供依据。
2、HER2治疗在尿路上皮癌中的研究进展
2.1 HER2 ADC类
抗体偶联药物通过将靶向HER2的单抗与强效细胞毒性药物连接，实现了对肿瘤细胞的精准杀伤。与传统抗HER2靶向治疗相比，ADC药物在HER2低表达也可以通过旁杀伤展现一定疗效，扩大了潜在获益患者范围[4]。
2.2 HER2 TKI类
酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是一类小分子化合物，通过竞争性抑制受体胞内结构域中酪氨酸激酶的活性，阻断酪氨酸残基磷酸化过程，从而干扰下游信号通路传导。目前针对HER2的TKIs主要包括拉帕替尼、阿法替尼、奈拉替尼等药物[5]。
拉帕替尼用于HER1/2阳性mUBC一线化疗后维持治疗的III期研究，较安慰剂未显著改善生存：mPFS 4.5 vs 5.1个月，mOS 12.6 vs 12.0个月。TKI疗效不佳的原因可能是由于TKI作用于酪氨酸激酶，是针对HER2突变的患者存在胞内的酪氨酸激酶结构域变化，因此TKI更适用于HER2突变的患者[6, 7]。
2.3 HER2 单抗类
随着HER2治疗的探索加深，一些研究显示单抗类药物在HER2阳性尿路上皮癌中逐渐展现潜力。一项研究显示[8]，曲妥珠单抗生物类似药联合紫杉醇后线治疗HER2阳性 (IHC 3+) 复发或转移性尿路上皮癌患者 (N=26) 的II期KCSG GU18-18临床试验：ORR 48.1% (1例CR, 12例PR），中位DOR 6.9个月，中位PFS 8.4个月，中位OS 13.5个月；AI评估IHC 3+患者 (8例)：ORR 62.5%。另一项研究显示[9]，曲妥珠单抗联合紫杉醇、卡铂、吉西他滨 (TPCG方案) 一线治疗HER2阳性晚期尿路上皮癌 (N=44) 的多中心II期临床试验：ORR 70% (5例CR, 26例PR)，中位PFS 9.3个月，中位OS 14.1个月。但是也有一些研究显示单抗无法产生获益，一项对比吉西他滨+铂类和吉西他滨+铂类+曲妥珠单抗一线治疗HER2过表达晚期或转移性尿路上皮癌的多中心、随机、II期临床试验显示[10]：ORR：65.5% vs 53.2% (P=0.39)；中位PFS：10.2 vs 8.2个月 (P=0.689)；中位OS：15.7 vs 14.1个月 (P=0.684)。该研究的对于HER2过表达发生率低于预期，导致未能显示联用曲妥珠单抗的显著疗效差异。
MyPathway研究是一项探索不同瘤种HER2扩增和/或过表达患者使用曲妥珠联合帕妥珠单抗疗效的研究[11]，纳入了263例不同瘤种的患者，最终分析了22例HER2扩增或过表达UC患者，其中5例达到客观缓解，ORR 22.7%。
NCI-MATCH ECOG-ACRIN临床试验 (EAY131) J组中[12]，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗用于后线治疗非乳腺/胃食管的HER2扩增肿瘤：25例经中心实验室NGS或NCI指定实验室检测证实存在高水平HER2扩增 (拷贝数[CN]≥7) 的患者中，ORR 12% (3例PR：结直肠癌、胆管癌、尿路上皮癌)。另1例ERBB2拷贝数未确认的尿路上皮癌患者也达到部分缓解。中位PFS为3.3个月，中位OS为9.4个月。
关于保膀胱领域也有HER2相关研究探索，其中一项研究显示[13]，不适合膀胱切除的HER2阳性患者 (IHC 2+/3+)肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 患者经尿道手术后接受紫杉醇+放疗+曲妥珠单抗方案的1年完全缓解率达72% (13/18)；HER2阴性患者接受紫杉醇+放疗方案的1年完全缓解率达68% (25/37)。
一项基因组学研究发现[14]，尿路上皮癌具有高体细胞突变率和基因改变发生率，爱尔兰人群中转移性尿路上皮癌 (N=111) 真实世界研究显示：66例 (59%) 接受了肿瘤组织NGS检测，35例患者中检出36种潜在可靶向治疗改变，最常见为PIK3CA突变、FGFR3突变/融合及ERBB2体细胞突变。15例 (13.5%) 患者接受了针对基因改变的靶向治疗，最常用为厄达替尼 (60%)，其次为曲妥珠单抗 (33%)。ERBB2突变发生率约11%，涉及曲妥珠单抗方案的疗效有限。
2.4 基于单抗类治疗疗效不同引发的思考
（1）HER2基因扩增但无突变，可能是曲妥珠单抗长期有效的关键因素。
一篇病例报告显示[15]，一名患者通过NGS明确HER2基因扩增且未检出突变，使用曲妥珠单抗+顺铂，持续完全缓解，这提示HER2基因扩增的复发性UBC患者可能从曲妥珠单抗靶向治疗中获益。
（2）关注HER2的mRNA表达及下游致癌性信号通路的富集可能是单抗靶向治疗获益的提示。
另一篇病例报告显示[16]，一名患者基因检测显示HER2基因扩增和过表达 (无突变)，使用曲妥珠单抗+多西他赛后持续完全缓解。原发灶和转移灶外显子组和RNA测序的整合分析提示，该患者的肿瘤表现出显著升高的ERBB2 mRNA表达及下游致癌性ERBB2信号通路的富集。该患者对曲妥珠单抗治疗产生了持续显著的应答，提示该特征可能是靶向治疗的目标人群。
3、HER2靶向治疗面临的挑战
3.1 UC暂无标准化HER2评估
UC患者HER2评估标准化仍是临床实践中的主要挑战，目前仍沿用乳腺癌指南对HER2的检测与判读[17, 18]，国际上尚无针对尿路上皮癌HER2蛋白表达状态的标准化检测流程和判读标准，导致不同临床中心尿路上皮癌HER2表达水平的判读存在相当大差异。
由于尿路上皮癌HER2表达存在明显的空间异质性和时间异质性，原发灶和转移灶HER2蛋白的表达可能存在差异，不同切片位置的HER2评估结果也可能存在较大差异，目前也迫切需要对尿路上皮癌HER2的统一评估标准。
3.2 对特殊类型患者的检测率不够
（1）HER2过表达与基因扩增特异性在管腔亚型中更常见[19]，提示这类患者可能对曲妥珠单抗等HER2靶向治疗产生应答。
（2）HER2过表达更常见于高级别的肾盂尿路上皮癌男性患者[20]，尤其伴内翻性生长模式者。基于HER2过表达状态对肾盂尿路上皮癌进行分层有助探索HER2单抗的潜在适用人群。
（3）HER2基因过表达和基因扩增在微乳头状癌、浆细胞样癌患者中更常见[18]。
4、HER2治疗未来的展望
通过一系列的研究发现，HER2靶向治疗的总体疗效不佳是由于没有对人群进行精准分类，对于HER2过表达与基因扩增的患者是可以展示出一定疗效，同时我们也看到在尿路上皮癌中HER2基因并非像乳腺癌一样是主要驱动基因，因此靶向治疗的同时联合化疗、放疗、免疫治疗可以提升更高的疗效。一系列相关研究正在开展中[21]。
不同机制创新药的问世也是未来可能提高疗效的选择之一，泽尼达妥单抗是HER2靶点双特异性抗体，主要抗肿瘤机制包括：1.反式结构，更强亲和力。2.更强抑制HER2受体二聚化，促进内化，加速下调。3.ADCC、ADCP效应。4.独有的强效CDC（补体依赖的细胞毒作用）效应，这种多机制的杀伤给联合方案更多选择[22]。
挑战与机遇并存，CITELINE数据库显示，抗HER2治疗已成为尿路上皮癌研究新趋势，研究数量逐年递增。随着对HER2和肿瘤微环境相互作用的深入理解，以及新型药物和联合策略的不断涌现，尿路上皮癌HER2靶向治疗前景广阔，有望继续谱写精准治疗的新蓝图。
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