肝细胞癌 （ HCC ） 是全球第五大常见肿瘤，也是肿瘤相关死亡第三大病因。我国是肝癌大国，统计资料显示，全球 50% 以上新发和死亡 HCC 发生在中国 。近年来，越来越多的研究表明，肠 - 肝轴对肝脏疾病的发生发展产生重要作用。尽管已经有一些研究揭示肠道菌群影响 HCC 疾病进展，但其机制研究仍不完善。肠道菌群是否能够易位并定植于肝脏中，在肿瘤局部发挥作用？其机制又是什么？
近日，中山大学附属第一医院 于君 / 匡铭 团队在 Cell Metabolism 上发表了文章 “ Catenibacterium mitsuokai promotes hepatocellular carcinogenesis by binding to hepatocyte s and generating quinolinic acid ” ， 发现 Catenibacterium mitsuokai （ C. mitsuokai ）在 HCC 患者粪便及肿瘤组织中显著富集。 C. mitsuokai 可破坏肠道屏障，易位并定植在肝癌组织中 。机制研究揭示 C. mitsuokai 可分泌 代谢物喹啉酸 ，直接结合并激活HCC细胞表面酪氨酸激酶受体 TIE2 ，进而磷酸化激活下游 PI3K/AKT 通路， 最终推动HCC进展。
研究人员通过对来自 2 个不同中心的 HCC 患者肿瘤组织及粪便、健康对照的肝组织及粪便进行 16s rRNA 的 V3V4 区域或全长测 序 ，发现 C. mitsuokai 在 HCC 患者的肿瘤组织和粪便中的丰度均升高，并通过荧光原位杂交技术证实 C. mitsuokai 确实存在于 HCC 肿瘤组织中。 C.mitsuokai 是一种厌氧革兰阳性细菌，在多种疾病患者的粪便中高度富集。 说明 C.mitsuokai 是一种潜在的致病菌，可能在 HCC 的发生发展中发挥促进作用。
研究者建立了多种动物模型，包括小鼠肝脏原位瘤，饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌，在 SPF 级小鼠和无菌小鼠中构建的致癌物诱导的肝癌模型等。实验结果显示 C.mitsuokai 能够明显促进肿瘤进展。进一步的 机制 解析显示 ， C. mitsuokai 可破坏肠道屏障完整性，并 易位 至肝脏。其表面蛋白 Gtr1-RagA 能够与 H CC 细胞上的 γ- c atenin 蛋白 相互作用 ，从而 帮助 细菌在 肿瘤 组织中的定植。 C. mitsuokai 分泌的代谢物喹啉酸在其促肿瘤 效应 中 发挥 关键作用。喹啉酸可直接结合并激活 H CC 细胞表面的酪氨酸激酶受体 TIE2 ，进而磷酸化下游信号蛋白，激活 PI3K/AKT 通路，最终推动肿瘤进展。
综上所述， 该研究 揭示了C. mitsuokai通过“黏附定植—代谢物释放—信号通路激活”的模式促进肝癌发展的分子机制，为HCC的微生物相关干预策略提供了潜在靶点，包括针对Gtr1-RagA的抗黏附定植或喹啉酸/TIE2信号轴的阻断策略。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413125003869
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