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AUGMENT-101 研究：Menin抑制剂Revumenib治疗NPM1突变R/R AML疗效显著，突破治疗困局

09月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种克隆性造血系统恶性肿瘤。核磷蛋白1基因突变（NPM1m）是成人AML中最常见的遗传学异常之一，约占新发病例的28%。虽然强化化疗、维奈克拉联合方案在NPM1m AML一线治疗中显示出良好的缓解率，但复发或难治性（R/R）患者尚无标准治疗或靶向治疗方案，存在较大的未满足临床需求。

Revumenib是一种强效口服Menin抑制剂，基于AUGMENT-101研究初步结果，已获批用于治疗1 岁以上患者的R/R KMT2A易位急性白血病。近期，Blood 期刊公布了AUGMENT-101 研究 II 期数据，结果显示，Menin 抑制剂 Revumenib 治疗 R/R NPM1m AML 患者展现出优于历史数据的突破性缓解率和可控的安全性，为NPM1m AML患者带来潜在新治疗标准。

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AUGMENT-101是一项I/II期、开放标签临床研究，旨在评估Revumenib在 R/R NPM1m或KMT2Ar急性白血病成人和儿童（≥30 天龄）患者中的疗效。本次公布的研究结果为R/R NPM1m AML患者治疗数据。

患者基线特征

研究共从9个国家招募84例R/R NPM1m AML患者，最终可进行疗效评估的患者64例。入组患者接受≥1剂Revumenib治疗。患者中位年龄为63岁（范围：11岁-84岁），成年患者83例（98.8%）。

34.5% 的患者既往接受 ≥ 3 线治疗（中位数 2 [范围 1-7]）；73.8% 的患者既往接受过维奈克拉治疗，38.1% 的患者既往接受过 FLT3 抑制剂治疗，6.0% 的患者既往接受过 IDH1 抑制剂治疗，6.0% 的患者既往接受过 IDH2 抑制剂治疗。

约四分之一的患者（23.8%）既往接受过造血干细胞移植（HSCT），8.3% 的患者入组时有髓外病变，2.4% 的患者在最近一次复发时有活动性中枢神经系统疾病。主要疗效分析为64 名可进行疗效评估、基线骨髓原始细胞≥5%的NPM1m成年患者。

Revumenib治疗R/R NPM1m AML患者，安全性可控

83 名患者（98.8%；≥3 级：77 名 [91.7%]）治疗期间出现不良事件（AE）。84 名患者中有 66 名（78.6%）患者出现 ≥1 种Revumenib 治疗相关 AE (TRAE)，50 名患者（59.5%）出发生≥3 级 TRAE。64 名患者（76.2%）因AE调整用药剂量，其中 56 名患者（66.7%）中断治疗。10 名患者（11.9%）因TRAE减少用药剂量，4 名患者（4.8%）因 TRAE（心脏骤停、分化综合征、骨髓炎 [各 1 例]，1例 Fridericia校正QT间期[QTcF] 延长和晕厥）停药。1名患者（1.2%）因治疗相关事件（心脏骤停）死亡。

16例患者（19.0%）治疗期间发生分化综合征（任意级别），其中3级分化综合征9例（10.7%），4级分化综合征2例（2.4%），无5级分化综合征发生。16例患者均接受皮质类固醇治疗，其中5例患者因伴有白细胞增多症而加用羟基脲。7例患者因分化综合征导致Revumenib治疗中断，1例患者因3级分化综合征停药。首次发生分化综合征的中位时间为10天（范围：4-34天），首次发生分化综合征的中位持续时间为14.5天（范围：3-57天）。

36例患者（42.9%）出现QTcF延长（任意级别），其中3级QTcF延长17例（20.2%），4级QTcF延长2例（2.4%），无5级QTcF延长发生。首次发生QTcF延长的中位时间和中位持续时间分别为8天（范围：1-84天）和4天（范围：1-14天）。18例患者因QTcF延长导致治疗中断，8例患者减少剂量，1例患者停药。

≥5% 的患者发生 ≥3 级治疗相关血细胞减少和电解质紊乱，包括贫血（12 例 [14.3%]）和血小板减少（8 例 [9.5%]）。因血细胞减少导致Revumenib减少剂量的发生率较低（血小板减少 1 例 [1.2%]；中性粒细胞减少 1 例 [1.2%]；白细胞计数下降 1 例 [1.2%]），无患者因≥ 3 级血细胞减少或电解质紊乱而停药。

Revumenib治疗R/R NPM1m AML患者，疗效令人振奋

研究达到R/R NPM1m AML主要疗效终点。在64例可疗效评估的成年患者中，15例患者达到完全缓解（CR）或完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）（CR + CRh，23.4%；95%CI 13.8-35.7；单侧P = 0.0014）。复合完全缓解（CRc，CR+CRh+完全缓解伴血液学不完全恢复[CRi]+完全缓解伴不完全血小板恢复[CRp]）发生率为29.7%（95% CI，18.9-42.4）。总缓解率（ORR）为46.9%（95% CI，34.3-59.8）。

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图. 疗效数据

首次缓解中位时间为1.84个月（范围：0.9-4.6个月），首次达到CR或CRh中位时间为2.76个月（范围：1.8-8.8个月）。
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图. 治疗时间泳道图

CR + CRh 率不受既往是否接受过HSCT（是 vs 否：21.4% vs 24.0%）和既往接受治疗线数影响（1 vs 2 vs ≥3 线治疗：25.0% vs 20.0% vs 26.1%）。既往接受过和未接受过维奈克拉治疗的患者CR + CRh 率分别为 16.7%和 43.8%。既往接受 FLT3 抑制剂治疗的患者CR + CRh 率为 13.3%，CRc 率为 20.0%，ORR 为 40.0% (95% CI, 22.7-59.4)。基线携带IDH1或IDH2基因突变且NPM1突变的患者CR + CRh 率高于总体人群（分别为 75.0% 和 50.0%）。

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图. 亚组CR+CRh森林图

所有缓解患者CR + CRh 中位持续时间为 4.7 个月（95% CI，1.2-8.2），CRc 中位持续时间为 4.7 个月（95% CI，1.9-8.2）。在64 例可评估疗效的成年患者中，中位无事件生存期为 3.0 个月（95% CI，2.0-3.8），中位总生存期为 4.0 个月（95% CI，2.5-7.2）；15 例 CR + CRh患者的中位总生存期为 23.3 个月（95% CI，7.2-未达到 [NR]）。

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图. Kaplan-Meier 估计缓解持续时间和生存期。（A）CR + CRh 缓解持续时间 (n = 15)；（B）可评估疗效成年患者EFS (n = 64)；（C）可评估疗效成年患者OS (n = 64)

总结

该研究显示Revumenib用于 R/R NPM1m AML 患者可带来优于现有疗法的疗效，且安全性可控。目前，评估Revumenib联合治疗 R/R NPM1m AML（SAVE [NCT05360160]）以及在fit（SNDX-5613-0708 [NCT06226571]）和unfit（Beat AML [NCT03013998]；EVOLVE-2 [NCT06652438]）新诊断 AML患者一线治疗中的研究正在进行中。期待随着更多数据的公布，Revumenib可为NPM1m AML患者带来更好的预后。

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Elva

09月29日

任丹

蒙城县中医院 | 血液内科

急性髓系白血病（AML）是一种克隆性造血系统恶性肿瘤。