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一例肺神经内分泌癌患者化疗耐药后免疫治疗的历程及思考

09月29日

来源：陈洁教授MDT团队

肺神经内分泌癌是一类异质性强、侵袭性高的恶性肿瘤。其中，分化差的神经内分泌癌对以铂类为基础的化疗敏感，但缓解持续时间短，一旦出现进展，后线治疗选择非常有限，患者预后极差。本文分享一例肺神经内分泌癌病例，完整展示了从诊断、治疗决策、疗效评估到不良反应管理的MDT全流程诊疗思维，为铂类耐药的肺神经内分泌癌患者的后线治疗策略提供了重要临床实践经验。

病例介绍

患者为70岁男性。

我院诊疗经过：因“发现左侧腋窝肿块”于2022年8月就诊。

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胸部CT示：左侧腋下、左肺上叶胸膜下存在占位性病变，原发灶待排查，纵膈内多发肿大淋巴结，转移待排除。

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患者于2022年8月25日行左腋下软组织肿块切除术，术后出现声音嘶哑。

术后病理示：切除肿块大小7.9*4.5cm，考虑为差分化神经内分泌癌。免疫组化：AE1/AE3(+)、CK(+)、Syn多灶(+)、CgA(+)、GATA3-、Ki-67(70%～80%)、TTF1(-)。

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外院诊疗经过：喉镜检查未见明确异常。18F-FDG-PET/CT示：左腋下软组织肿块，伴FDG代谢不均匀增高，左肺上叶前段软组织肿块，伴FDG代谢增高，纵膈内不规则软组织肿块伴FDG代谢不均匀增高，左顶叶小片低密度灶，M待排。

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患者于2022年9月给予EP方案化疗（依托泊苷+顺铂）共2个疗程。

于2022年11月在我院复查，增强CT示：纵膈内多发肿大淋巴结较前增大，肝右叶强化结节。总体疗效评价为疾病进展（PD）。

于2022年11月15日予FOLFIRI方案二线治疗，并予完善肿瘤组织基因检测。治疗期间，患者因肿瘤压迫致气道狭窄，于2022年12月2日行Y型金属支架置入术+上腔静脉成形术。肿瘤组织基因检测回报示：PD-L1 CPS 20，TPS 15%，MSS，TMB 13.17 Mut/Mb，CD8TILs 44.83pcs/mm2。

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根据基因检测结果，患者于2022年12月9日开始予FOLFIRI联合斯鲁利单抗治疗3周期。患者2023年2月于我院复查增强CT，疗效评价为部分缓解（PR）。

由于患者体力状况不佳，未能继续化疗。分别于2023年3月3日、2023年3月27日给予斯鲁利单抗单药治疗2次。

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外院诊疗经过：患者于2023年4月复查，心肌酶示：BNP 152pg/ml，TNT 0.515ng/ml，CK-MB45ng/ml。冠脉造影示：右冠近段狭窄30%～40%，远端狭窄60%～70%，前降支管壁不规则，局部狭窄70%，外院予改善心功能治疗，考虑气道压迫改善，行气道支架取出术，并暂停斯鲁利单抗。

患者于2023年5月在我院复查增强CT，疗效评估为PR。同时，外院复查的心肌酶示：BNP 38pg/mI，TNT<0.025ng/ml，CK-MB 8.5ng/ml。考虑心功能改善，建议继续斯鲁利单抗治疗，并密切监测心功能。

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多学科团队（MDT）讨论

李媛教授：该病例的病理特征典型，镜下为差分化形态，免疫组化神经内分泌标志物（CgA, Syn）阳性，特别是Ki-67指数高达70%～80%，诊断为差分化神经内分泌癌是明确的。不过，患者一些部位特异性标志物，TTF1、GATA3阴性，从病理上无法提示其可能的器官来源。这位患者肿瘤PD-L1高表达，为后续的免疫治疗提供了重要线索。

徐俊彦教授：患者的18F-FDG-PET/CT可以明确看出左腋下软组织肿块，伴FDG代谢不均匀增高。左肺上叶前段软组织肿块，伴FDG代谢增高，纵膈内不规则软组织肿块伴FDG代谢不均匀增高，进一步证实了这些病灶的高代谢活性，符合恶性肿瘤特征。

汤伟教授：从影像学检查来看，该患者的疾病演变过程非常清晰。对比2022年11月和2023年2月的CT，可以明确看到，在经历FOLFIRI联合斯鲁利单抗治疗后，无论是肺内病灶、胸膜病灶还是纵膈淋巴结，都出现了非常显著的缩小，达到了PR标准。

陈洁教授总结

这个病例的诊疗过程一波三折，但最终结果令人鼓舞，体现了MDT协作和个体化精准治疗的价值。患者一线铂类化疗2周期即快速进展，在没有基因检测结果前，选择FOLFIRI作为二线方案是基于经验的合理尝试。

本例最大的转折点在于基因检测。PD-L1高表达和TMB-H这两个强有力的生物标志物，给了我们充分的信心联合免疫治疗，这也是患者能获得深度缓解的关键。另外，免疫治疗相关心肌炎是致死率极高的不良反应，必须高度警惕。该患者本身高龄且冠脉造影有异常，这为鉴别诊断增加了难度。我们采取了最谨慎的策略：先停药，交由心内科处理。待心功能稳定、心肌酶恢复后，再重新评估免疫治疗的风险与获益。在化疗“功成身退”后，免疫单药依然能维持甚至深化疗效，这提示对于部分免疫治疗敏感的患者，单药免疫治疗维持是一种可行的、毒性更低的策略，有望带来长期生存获益。

本例老年男性晚期肺神经内分泌癌的成功诊疗，为临床提供了以下几点重要启示：

精准检测是前提：对于治疗棘手的神经内分泌癌，尤其是进入后线治疗的患者，完善包括PD-L1、TMB在内的生物标志物检测至关重要，它可能为患者“解锁”有效的治疗新选择。
免疫联合化疗有较大潜力：对于铂类耐药、但具有免疫治疗优势生物标志物的肺神经内分泌癌患者，二线采用化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂的模式，可能带来深度且持久的缓解，值得临床进一步探索。
MDT保驾护航：在应用免疫治疗，特别是面对高龄、基础疾病多的复杂病例时，MDT协作是处理严重不良反应、保障患者安全、确保治疗顺利进行的关键。
个体化决策贯穿始终：从治疗方案的选择、不良反应的处理，到后续维持治疗的决策，每一步都需要结合患者的具体情况、肿瘤生物学行为和治疗反应进行动态调整，实现个体化治疗。

这个病例再次证明，即使是对于预后极差的神经内分泌癌，基于精准检测的个体化治疗策略，依然有机会取到较好疗效。

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