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双靶协同，安全增效：含泽布替尼双靶联合方案在RR MCL和RR FL中均展现治疗潜力

2025年08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）均属于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），但二者在临床生物学行为上存在显著差异。MCL通常表现为侵袭性病程；而FL虽以惰性进展为特征，但仍有部分患者最终会发展为复发/难治性（R/R）疾病。B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活是这两类淋巴瘤发病的关键机制，其中布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和PI3Kδ作为该通路的核心分子，已成为临床治疗的重要靶点。既往研究表明，BTK抑制剂与PI3Kδ抑制剂可能具有协同抗肿瘤作用。一项研究评估了BTK抑制剂泽布替尼联合PI3Kδ抑制剂Zandelisib在R/R MCL和R/R FL患者中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特将该研究主要结果整理如下，以飨读者。

ORR高达80%！泽布替尼联合方案在R/R MCL和R/R FL中疗效显著

该项多臂、开放标签、Ib期临床研究（NCT02914938）在美国多家中心开展，纳入年龄≥18岁、ECOG体能状态评分0~2分、器官功能正常（包括足够的骨髓储备、肝肾功能）的R/R MCL和R/R FL患者，且需满足既往接受过至少1线系统性治疗后出现疾病进展（MCL患者允许最多3线既往治疗，FL患者最多4线），同时患者未接受过BTK抑制剂或PI3Kδ抑制剂治疗，以排除交叉耐药对疗效评估的干扰。关键排除标准包括：中枢神经系统淋巴瘤、活动性乙型或丙型肝炎、HIV感染、需要系统性治疗的感染、以及有临床意义的心血管疾病（如纽约心脏病学会III/IV级心衰、6个月内发生过心肌梗死或脑卒中）。所有入组患者均接受泽布替尼（160mg，每日两次；全程持续口服给药，不受进食影响）联合Zandelisib（60mg，每日一次；采用间歇性给药方案：连续给药8周（即前2个周期）进行初始负荷治疗后，后续每个周期（28天为1周期）仅在第1~7天给药，这种“间歇给药”策略旨在降低PI3Kδ抑制剂相关的慢性免疫毒性，如结肠炎和肺炎）。研究的主要终点为安全性和耐受性（通过监测不良事件、剂量限制性毒性、实验室指标异常等），次要终点包括总缓解率（ORR，根据Lugano标准由研究者评估）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

研究共纳入50例患者，其中19例为R/R MCL患者，31例为R/R FL患者。入组患者的中位年龄为67岁（范围31-86岁），62%的患者为男性，所有患者ECOG评分均为0-1分。基线高危特征方面：62%（31/50）的患者在初始化疗免疫治疗后24个月内出现疾病进展（POD24），其中MCL组POD24比例为68.4%（13/19），FL组为58.1%（18/31）；28%（14/50）的患者对上一次治疗耐药（定义为最后一次治疗后6个月内进展）；36%（18/50）的患者对利妥昔单抗耐药（即利妥昔单抗单药或联合方案治疗后疾病进展或无缓解）。MCL组中，中位既往治疗线数为2线（范围1-4），其中74%接受过自体干细胞移植（ASCT）后复发；FL组中，中位既往治疗线数为3线（范围1-9），其中42%接受过苯达莫司汀治疗，26%接受过来那度胺治疗。以上基线数据充分显示，该研究纳入的是一个高度难治、多重耐药的R/R淋巴瘤人群，具有较高的临床挑战性。

然而，经过泽布替尼联合Zandelisib方案治疗后，疗效结果令人鼓舞：MCL组和FL组的ORR分别达到73.7%（14/19，其中完全缓解CR率为26.3%）和86.7%（26/30，1例未评估；CR率为36.7%）。尤其在FL患者中，联合方案展现出更优的缓解诱导能力，ORR接近90%，远高于泽布替尼单药在FL中的历史数据（约20%），也优于部分PI3Kδ抑制剂单药（60%-70%），提示双靶协同确实产生了“1+1>2”的效果。MCL组和FL组的中位随访时间分别为16.5个月（范围0.7-46.5个月）和10.9个月（范围0.7-37.8个月）。两组患者的中位DOR和中位PFS均未达到。生存曲线分析显示，MCL组和FL组的1年DOR率分别为67.5%（95% CI: 34.2%-86.7%）和82.2%（95% CI: 60.2%-92.6%）；估计的1年PFS率分别为56.3%（95% CI: 31.3%-75.2%）和72.3%（95% CI: 52.4%-85.1%）。以上数据提示，泽布替尼联合方案治疗FL患者的缓解率高，且疗效维持的稳定性更显著，超过80%的缓解者在1年时仍处于缓解状态；而MCL作为侵袭性更强的淋巴瘤亚型，其1年PFS率仍超过50%，考虑到入组患者中近70%为POD24且多数经ASCT后复发，这一结果已属不易，进一步证实联合方案通过双重靶点抑制可提升缓解深度与持久性，为这类难治患者带来持续的临床获益。亚组分析显示，在FL患者中，POD24亚组（n=18）的ORR为83.3%，非POD24亚组（n=13）的ORR为92.3%；对利妥昔单抗耐药者（n=12）的ORR为83.3%，表明即使在预后最差的亚群中，联合方案依然保持较高活性。

安全性方面，该研究的不良事件（AE）以1~2级为主。最常见的任何级别AE包括腹泻（46%）、血小板减少（28%）、贫血（24%）、疲劳（22%）、恶心（20%）和中性粒细胞减少（18%）。≥3级AE的发生率较低：≥3级腹泻仅2%（1例）、≥3级血小板减少8%（4例）、≥3级贫血4%（2例）、≥3级中性粒细胞减少6%（3例）。特别值得关注的是，PI3Kδ抑制剂常见的免疫相关毒性如≥3级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高仅2%（1例）、≥3级肺炎未发生、≥3级结肠炎未发生，这得益于Zandelisib的间歇给药策略以及泽布替尼不增加免疫抑制的脱靶效应。两组中各有1例患者因AE（分别为血小板减少和疲劳）停用Zandelisib，但继续接受了泽布替尼单药治疗。未发生治疗相关死亡。整体毒性谱与两种药物已知的毒性特征基本一致，未观察到新的安全性信号，且未出现重叠性心脏毒性或出血事件。此外，泽布替尼联合方案未观察到房颤、高血压等BTKi相关特殊不良事件，进一步证实了该双靶方案在真实世界中的可控安全性。

总而言之，该研究证实泽布替尼联合Zandelisib方案在R/R MCL和R/R FL患者中具有优异的疗效（ORR 74%-87%）和可控的安全性（≥3级AE发生率低，无预期外毒性），充分展现了双靶点联合治疗的潜力。

参考文献

Soumerai JD, Diefenbach CS, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas. Br J Haematol. 2024 May;204(5):1762-1770.

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排版编辑：肿瘤资讯-Sally