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2025 CSCO | 韩宝惠教授深度剖析肺癌靶向治疗的“深水区”与破局之道

09月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

过去十年，靶向药物将无数晚期肺癌患者带入了“慢病化管理”时代，但耐药、罕见靶点、治疗瓶颈等一系列难题也随之浮现，构成了靶向治疗的“深水区”。2025 CSCO大会上，上海市胸科医院韩宝惠教授进行了题为“肺癌靶向治疗的难点与研究方向”的深度报告，系统性地梳理了当前肺癌靶向治疗面临的六大核心挑战，并高屋建瓴地指明了未来的研究方向。肿瘤资讯整理重点内容，以飨读者。

难点1：辅助治疗“前移”，高危IA期患者何去何从？

随着早期筛查的普及，IA期肺癌患者的比例已大幅提高，在上海市胸科医院及肺科医院，这一比例甚至超过75%。现行术后辅助靶向治疗的标准覆盖IB至IIIA期EGFR突变患者，然而，临床实践中发现部分IA期患者的复发率依然较高，这片“无人区”的管理已成为亟待解决的挑战。韩宝惠教授指出，尽管ADAURA 2研究已开始探索IA2-IA3亚组的辅助治疗，但仍相对保守。为此，其团队牵头了一项前瞻性多中心临床对照研究——APPOINT研究，旨在评估阿美替尼在高危IA期患者中的作用。最新随访结果振奋人心：在微乳头状/实性亚型占比大于等于10%的高危人群中，阿美替尼干预组的2年DFS率达到了100%，而观察组为75%。这一结果有力证明，对于早期肺癌，需要进行更精细的危险分层，并对高危人群进行干预。

APPOINT研究

未来方向：韩教授强调，未来辅助治疗的决策需结合高危因素与MRD（微小残留病灶）状态。通过ctDNA等分子标记物进行动态监测，将能更精准地筛选出需要强化治疗的患者，真正实现个体化的精准辅助治疗。

难点二：如何提高新辅助靶向EGFR疗效pCR?

在新辅助治疗领域，驱动基因阴性肺癌患者通过免疫治疗可获得高达20%-50%的病理完全缓解（pCR）率，而驱动基因阳性的靶向新辅助治疗pCR率却长期在低个位数（如4%）徘徊。 NeoADAURA研究显示，奥希替尼联合化疗并未能显著提升pCR率，提示“靶向+化疗”的简单组合可能并非最优解。

未来方向：韩教授分享了两种极具潜力的探索模式。其一是如NEOTIDE研究采用的“免疫+化疗”模式，将pCR率提升至11.4%。其二是由钟文昭教授团队探索的“TKI序贯免疫联合化疗”策略，该模式下pCR率达到了17%。韩教授认为，组合治疗与序贯治疗，通过免疫调节改善肿瘤微环境，可能是未来解决新辅助靶向治疗瓶颈的关键出路。

难点三：晚期EGFR+联合治疗时代的选择

对于晚期EGFR突变患者，治疗已从单药时代迈入联合时代，方案包括联合化疗、抗血管生成药物及双特异性抗体等。 FLAURA2研究证实了奥希替尼联合化疗能带来OS获益（47.5个月 vs 37.6个月），尤其在21外显子突变和脑转移患者中改善显著。而以MARIPOSA研究为代表的“双靶”策略（艾万妥单抗+拉泽替尼）预计可将OS延长至50个月以上。

FLAURA2研究

未来方向：韩教授指出，联合治疗策略的选择是一门“平衡的艺术”。临床医生不仅要关注其短期疗效（PFS），更要权衡其能否最终转化为OS获益，同时必须考量方案的可行性与卫生经济学。如何在纷繁的组合中为患者做出最佳选择，将是未来的核心议题。

难点四：ALK"钻石突变”如何突破cCR

ALK突变被称为“钻石突变”，其靶向治疗创造了最长的PFS和OS记录。然而，治疗的深度——即临床完全缓解（cCR）率仍有巨大提升空间。例如，CROWN研究的cCR仅为10%。

未来方向：提升缓解深度是未来的关键目标。韩教授介绍了Brightstar研究的瞩目成果：布格替尼联合局部放疗，使中位PFS达到了66个月，cCR率更是高达24%。这一数据表明，通过联合局部治疗等手段进一步提高完全缓解率，有望为ALK阳性患者带来更好的长期预后。

难点五：EGFR/ALK耐药后精准管理

耐药是所有靶向治疗最终都无法回避的“永恒主题”。当耐药发生时，关键的第一步是进行二次活检，以明确耐药机制，究竟是靶点内耐药、旁路激活还是细胞类型转化。

未来方向：“分类管理、精准治疗”是应对耐药的核心策略。韩教授举例，对于cMET扩增介导的耐药，奥希替尼联合赛沃替尼已是成熟的应对方案。他表示，业界更期待双抗ADC等下一代新型药物，能够为克服复杂的耐药机制提供全新的解决方案，进一步提高治疗效果。

难点六：脑转移的全程管理

脑转移是制约肺癌患者整体OS提高的最重要因素之一。幸运的是，以奥希替尼和劳拉替尼为代表的第三代TKI，因其优异的血脑屏障穿透力，已能很好地控制脑转移。

未来方向： 韩教授提出了“防治并举”的综合策略。首先，要“把脑转移扼杀在摇篮之中”，即一线治疗就应使用最优的、能够高效入脑的药物，以预防或最大程度推迟脑转移的发生。其次，对于已发生的脑转移，需要整合多种治疗手段。除了药物治疗，SBRT（立体定向放疗）对少于等于3个的病灶优于全脑放疗，外科手术可切除孤立病灶，而OMMAYA囊则为多发病灶的腔内放疗提供了新途径。未来的目标是采用更先进的技术识别脑转移的生物学特征，从而采取针对性的个体化治疗。

总结

纵观肺癌靶向治疗发展史，从早期干预的精准筛选，到新辅助治疗的模式创新，再到晚期耐药与关键部位转移的综合管理，每一个环节都迫切需要我们从单一靶点思维，转向基于动态监测、多维数据和多重机制的“个体化全程管理”。这不仅是对临床医生的挑战，更是对整个新药研发和转化医学体系的策励。正如韩宝惠教授所指引的方向，预示着一个更智能、更精准、更具整合性的肺癌治疗新纪元正在到来。

参考文献

2025 CSCO大会

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-CY

09月22日

鲍洁兰

衢州市柯城区人民医院 | 药剂科

好好学习天天向上

09月20日

尚瑞国

鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科

肺癌靶向治疗，越老越精准。

09月20日

李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

在微乳头状/实性亚型占比大于等于10%的高危人群中，阿美替尼干预组的2年DFS率达到了100%。