第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于2025年9月10日至14日在山东济南成功举办。本届年会以“规范诊疗，创新引领”为主题，汇聚全球肿瘤领域知名专家学者，分享前沿研究成果与临床经验，促进学术交流与合作，积极开展肿瘤学继续教育。在9月11日的NSCLC免疫治疗专场，陆军军医大学第二附属医院朱波教授分享《
肺癌免疫治疗困境与方向》的精彩汇报，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
肺癌免疫治疗现状和困境
肺癌免疫治疗已成为肺癌治疗的基石，具有全人群覆盖和全周期覆盖的特点。在非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）治疗中，免疫治疗展现显著疗效，相关临床试验如KEYNOTE系列、IMpower系列等为治疗方案的制定提供重要依据。
然而，肺癌免疫治疗仍面临三大临床瓶颈：
获益人群有限：整体人群中客观缓解率（ORR）不超过45%。不同研究结果显示，ORR在34%至63.5%之间波动，且PD-L1表达水平对疗效有显著影响。例如，CheckMate 9LA研究中ORR为38%，而KEYNOTE-024研究中ORR为44.8%。
生存时间有限：鳞癌患者的无进展生存期（PFS）为5.5-8.5个月，总生存期（OS）为18-25个月；非鳞癌患者的PFS为8.3-11个月，OS为19-25个月。即使在联合治疗方案中，生存期的延长仍有限。
耐药不可避免：免疫治疗耐药的决定因素包括宿主内源性因素（如肿瘤微环境、T细胞功能等）和宿主外源性因素（如环境暴露、生活方式等）。研究表明，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs）和代谢产物（如腺苷、乳酸）均可能影响免疫治疗效果。
肺癌免疫治疗前沿进展
新型免疫治疗药物的研发为肺癌治疗带来新的希望。以下几类药物成为研究热点：
双特异性抗体（BsAbs）：超过150项双特异性抗体临床试验在肺癌中开展，部分药物已获批肺癌适应症。例如，靶向PD-1×VEGFA的依沃西单抗在NSCLC一线和二线治疗中均显示出显著疗效，分别降低疾病进展风险49%和54%。此外，靶向PD-1×CTLA-4的抗体也显示出良好的耐受性和协同增效作用。
T细胞衔接器（TCE）：如DeLLphi-301和DeLLphi-304研究显示，塔拉妥单抗在治疗经治SCLC患者中取得良好效果，10mg和100mg剂量组的中位OS分别为13.6个月和11.6个月。TCE通过桥接肿瘤抗原和T细胞受体，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，展现独特的治疗机制。
T细胞调控因子：IL-2α-bias激动剂在免疫治疗耐药的肺癌患者中展现显著的抗肿瘤活性，鳞癌患者ORR达36.7%，腺癌患者ORR达24%。通过精准调控IL-2信号通路，可有效激活CD8+ T细胞并减少调节性T细胞（Tregs）的活化。
抗体偶联药物（ADC）联合免疫治疗：芦康沙妥珠（TROP2 ADC）联合塔戈利（PD-L1）一线治疗进展期NSCLC患者取得积极结果，队列1A的ORR为40%，PFS达15.4个月；队列1B的ORR高达67.7%。ADC药物通过将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，显著提升治疗效果并降低系统性毒性。
新药研发的启示与思考
新型免疫治疗药物的研发为肺癌治疗提供新的思路，但也暴露出一些问题：
双特异性抗体的减毒增效：αPD-1-αVEGFA抗体显著提升疗效，αPD-1-αCTLA-4抗体则降低毒性。研究显示，联合靶向VEGFA可改善肿瘤血管功能，增强免疫细胞浸润；而靶向CTLA-4可协同增强T细胞活化，同时减少免疫相关不良事件。
T cell engager药物的局限性：包括无效衔接、未考虑其他免疫成分的作用以及靶点选择有限等。当前TCE多以CD3为靶点，易与CD4+ T辅助细胞、调节性T细胞等建立无效衔接，导致治疗效果受限。
细胞因子改造的优化策略：强α激动IL2（IL2α-bias）能够有效激活CD8+ T细胞，提升抗肿瘤免疫反应。通过纳米技术或基因工程改造IL-2分子，可进一步优化其药代动力学特性和组织分布，增强局部治疗效果。
新药研发需关注前沿方向
细胞生态靶向药物：靶向“细胞生态”的新型免疫治疗策略，如αPD-1-DNase1L3药物，通过调节肿瘤免疫微环境增强治疗效果。研究表明，DNase1L3可降解肿瘤细胞释放的核糖核酸，减轻免疫抑制并促进T细胞功能恢复。
增强内源性T细胞功能：通过过表达CD200增强T_pex存续能力，提升免疫治疗疗效。CD200在肿瘤微环境中可抑制免疫细胞活化，而通过基因编辑或药物干预调节CD200表达，可有效增强耗竭前体T细胞（T_pex）的功能和持久性。
系统性调控免疫治疗疗效：免疫治疗的疗效受机体多系统、多器官的协同调控，未来研发应关注整体免疫调控机制。例如，肠道菌群、中枢神经系统、内分泌系统等均可能通过免疫代谢、神经免疫等途径影响肿瘤免疫微环境。
免疫治疗转化研究的范式革新
以临床问题为驱动的肿瘤免疫治疗研究新范式，正助力新靶点发现与创新药物研发，推动精准免疫治疗加速落地。其核心内涵包括：
基础与临床深度融合：从实验室到临床应用的转化过程中，强调多学科交叉合作，整合基础研究与临床资源，构建“从患者中来，到患者中去”的研究闭环。
全程动态观察与精准诊疗：通过聚焦个体、聚焦队列和动态监测，实现对疾病发生、发展及治疗响应的全程追踪，为个性化治疗方案的制定提供依据。
学科交叉融合与创新：打破单一学科局限，促进免疫学、肿瘤学、生物信息学、药学等多学科协同创新，探索新型治疗技术与策略。
注：本文图源CSCO照片直播及大会直播
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