首页 > 文章详情

Cancer Res丨靳光付团队解析胃黏膜肠上皮化生的基因组特征并鉴定其向胃癌演进的关键驱动基因

09月16日

来源：BioArtMED

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。据统计，我国每年新发胃癌病例约占全球总数的40%，早诊率和5年生存率远低于日本和韩国，是严重威胁居民健康的重大公共卫生问题。胃癌的发生遵循Correa级联学说的多阶段演变过程，依次经历慢性胃炎、肠上皮化生（简称肠化）和异型增生等阶段，最终发展为浸润性腺癌。肠化是常见的癌前病变，东亚人群的发病率约为21.0%。由于该阶段的病变多局限于黏膜层，有条件通过内镜下切除或剥离，因此肠化阶段被视为胃癌早期防控的关键时机。

基因组突变是驱动肿瘤发生的核心分子事件。既往研究在肿瘤样本中检测到的突变为整个癌变过程中积累的突变。其中，部分突变在肠化等癌前病变阶段已经发生，并加速其恶转过程，这些早期驱动突变（Driver mutation）是肠化阶段防控的潜在分子标志。但是，仅基于肠化基因组的检测，无法将这些突变从数量庞大的乘客突变（Passenger mutation）中区分出来。因此，采样同一患者肠化与胃癌组织的配对样本，构建系统发生树，建立准确的突变演化轨迹，是识别这些关键突变的重要策略【2】。近期，南京医科大学靳光付/王铖/颜财旺和南京医科大学附属肿瘤医院李刚合作，在Cancer Research在线发表了题为Genomic Analyses Reveal the Evolving Characteristics of Intestinal Metaplasia and Gastric Cancer的研究论文【3】。该研究系统解析了肠化的基因组特征，构建其向胃癌进展过程中体细胞突变的动态演化轨迹，并识别促进其恶性转化的关键驱动基因（图1）。

研究人员对93例胃癌患者的外周血、肠化组织及胃癌组织采用同步采样设计，应用全外显子组测序技术解析肠化及胃癌基因组特征。研究发现，肠化整体突变负荷较低，且未检测到拷贝数改变。此外，不同分子亚型胃癌患者的匹配肠化组织基因组特征差异明显：基因组稳定型的肠化样本突变负荷显著高于拷贝数不稳定型和超突变型。而在基因组稳定型中，有饮酒习惯的患者突变负荷显著升高。

进一步研究人员结合公共数据库，共鉴定出18个显著突变基因。通过系统发生树构建和克隆演化分析，将上述基因依据演化模式分为三类：“肠化至胃癌维持型”基因（包括TP53、APC、PIK3CA和CDH1）、“肠化偏好型”基因（包括MUC6、BMP6、CFTR和MTRR）和“胃癌偏好型”基因（包括SMAD4、RHOA、FBXW7、RNF43、MAP2K7、ARID1A、ERBB2、ARID2、TGFBR2和CTNNB1）。其中“肠化至胃癌维持型”及“肠化偏好型”基因与肠化密切相关。

“肠化至胃癌维持型”基因的突变在肠化阶段已发生并在胃癌中仍存在。其中TP53、APC、PIK3CA为肠型和弥漫型胃癌共享的驱动基因，而CDH1为弥漫型胃癌所特有。TP53是肠化中最常见的突变基因（12.35%），其突变均在胃癌中保留。演化时间分析发现，肠化阶段已发生“肠化至胃癌维持型”基因突变的患者，其进展至胃癌的时间显著缩短，该现象在肠型胃癌和弥漫型胃癌中均存在，提示此类驱动基因突变是肠化恶性转化的关键生物标志物。

“肠化偏好型”基因突变则主要发生在肠化阶段，部分患者胃癌样本的基因突变消失。其中，肠化样本中突变率最高的基因为MUC6，其肠化突变率显著高于胃癌，且胃癌样本中突变主要以亚克隆的形式存在，提示此类基因突变与肠化的产生密切相关。MUC6突变型肠化样本的单细胞测序分析发现，34.79%表面粘液细胞表现出突变型的表达特征，提示突变可能主要发生在表面粘液细胞。突变型表面粘液细胞中维持胃黏膜屏障相关基因GKN1和GKN2表达升高。

综上所述，该研究系统解析了肠化的基因组特征，建立了其癌变过程中的突变演化轨迹，发现的“肠化至胃癌维持型”驱动基因突变可作为肠化恶性转化的生物标志物，而“肠化偏好型”基因则为理解肠化的发生机制提供了关键线索。这些发现为基因组突变驱动的胃癌在肠化阶段的早期防控奠定了理论基础。

图1 本文研究概述

南京医科大学博士生许仙峰、博士后卞立军、博士生李喆为本文的并列第一作者。南京医科大学靳光付教授、王铖教授、颜财旺副教授、南京医科大学附属肿瘤医院李刚教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4065

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-as

免责声明

本文仅供专业人士参看，文中内容仅代表BioArtMED订阅号立场与观点，不代表肿瘤资讯平台意见，且肿瘤资讯并不承担任何连带责任。若有任何侵权问题，请联系删除。