非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期治疗正迎来由免疫治疗引领的重大变革。近年来，随着多项III期临床研究结果的公布，免疫检查点抑制剂联合化疗在可切除NSCLC患者的新辅助和辅助治疗中展现出前所未有的生存获益，不仅显著提高病理缓解率，更在长期生存指标上实现历史性突破。CheckMate816研究5年随访数据，进一步巩固了新辅助免疫治疗在早期肺癌治疗中的地位，并推动临床实践迈向以免疫联合化疗为基础的新基准。与此同时，病理完全缓解（pCR）与长期生存的相关性、生物标志物的指导价值、驱动基因阳性患者的治疗策略等关键问题仍待深入探讨。天津医科大学肿瘤医院王长利教授围绕目前围手术期免疫治疗的最新进展与临床困惑，从疗效证据、人群选择、生物标志物及未来方向等方面展开系统论述，以期为临床实践提供参考并推动更精准的治疗策略发展。
天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科
天津医科大学肿瘤医院外科教研室主任
天津市肺癌诊治中心主任
《中国肿瘤临床》杂志副主编
牵头多项多中心、随机对照、III期临床试验
在《The Lancet Respiratory Medicine》、《Journa of Clinical Oncology》等刊物发表SCI文章50余篇
获天津市科学技术进步一等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖等多项奖项
一、引言
近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期免疫治疗取得了重大突破，尤其是免疫检查点抑制剂的广泛应用，为患者带来了全线的，显著的获益，无论是短期的降期缩瘤，术式优化，病理缓解，还是长期的EFS，OS。
基于此，我们也看到，围术期的三大模式（单纯新辅助，单纯辅助，“夹心饼”式的新辅助+辅助），基于8项III期临床研究，包括新辅助的CheckMate816研究，“夹心饼”式的CheckMate77T研究，KEYNOTE-671研究，RATIONALE315研究等，以及辅助的IMpower010研究，国内已经获批了多项适应项，在临床上进行了广泛的应用。
我们不禁要考虑，围手术期的治疗，在2025年有哪些“突破”，以及有哪些“困惑”，基于这些思考，我们进一步实践和探索，以期为患者带来更大的获益。
二、最重要的突破，来自于历史性的新辅助OS数据
2024年，我们就已经知道，基于CheckMate816研究，单纯新辅助免疫加化疗即可带来OS的明确获益趋势，基于KEYNOTE671研究，“夹心饼”式的围术期免疫加化疗，可以带来具有统计学获益的OS。
但在2025年的ASCO上，CheckMate816研究带来了5年OS的随访数据，纳武利尤单抗联合化疗组的5年总生存率（OS）达到65%，显著高于传统化疗组的55%（HR=0.72 (0.523-0.998), p=0.0479）; 安全性方面，与单纯化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗组未发现新的安全性信号。在接受纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗的患者中，未发生治疗相关的死亡，而单纯化疗组中治疗相关死亡的发生率为 2%1。
从科研角度看，这一研究表明，在所有可切除的实体肿瘤中，非小细胞肺癌的新辅助治疗率先实现了OS的统计学获益突破；我们知道，早期肿瘤研究要取得OS显著差异，天然面临巨大的挑战， 一方面因为早期可根治患者的基线OS较长，事件数积累缓慢，即便在5年随访的时间尺度上，数据成熟度依然可能较低，导致统计学效能不足。另一方面，术后复发患者有大量后续治疗方案、新型药物、临床研究可用，使其OS受到多重后续因素影响。这些因素会大大稀释试验组的疗效优势，对其获益水平提出了极高的要求；极高难度下取得的OS统计学获益，为未来肺癌，乃至全瘤种的科研探索提供了“816样本”。
从临床实践角度看，3周期的免疫加化疗新辅助治疗，确立了能够“撬动”5年生存率的提升，自此，我们有足够的信心相信，免疫加化疗新辅助，应该毫无疑问地成为驱动基因阴性地可切除非小细胞肺癌患者的基准治疗方案。
不仅是CheckMate816研究，我们也看到诸如KEYNOTE-671研究，已经取得了4年OS率68.0% vs 56.7% （HR0.72 (0.56-0.93),p=0.00517）2，以及RATIONAL315等研究，同样已发布EFS的显著改善，而EFS的显著改善也提示着改善患者长期生存方面的潜力。
基于此，我们相信，非小细胞肺癌围手术期治疗，已经明确进入了“新基准”时代，那就是免疫加化疗新辅助，成为了可切除患者的“必须考虑”的选项。
三、pCR患者的OS，引发治疗策略的再思考
pCR（病理完全缓解）是指手术切除后，瘤床及淋巴结中均未发现残存肿瘤细胞，即肿瘤在病理上完全消退。pCR通过瘤床切片取材半定量评估，相比影像学评估更能反映药物治疗临床疗效。
pCR一直是围术期的重点指标之一，因为从2023年，我们就知晓免疫加化疗新辅助后，pCR患者的3年OS，高达95%，我们也一直期待，4年，5年的OS数据怎样？“pCR – EFS - OS”的疗效预测链是否成立？
2025年，我们终于迎来了这一数据，同样由CheckMate816研究带来，数据显示，纳武利尤单抗加化疗3周期新辅助后，达到pCR的患者，5年OS 95% （该研究中，pCR亚组的3年，4年OS率均为95%），明确提示pCR对长期生存可能有极高的预测价值，此外，pCR对比non-pCR患者， OS HR=0.11、EFS HR=0.14，因此这一指标有望成为未来早期患者的疗效核心终点：参考CheckMate-816数据，只要患者通过3周期新辅助+手术后实现pCR（约1/4概率），即可认为有很大机会取得长期无复发生存。特别值得关注的是，CheckMate816研究中，PD-L1检测阳性的pCR患者，其5年OS达到100%，这一数据更加强调了PD-L1检测在临床实践中的必要性3。
当前，不同的III期临床试验显示免疫加化疗新辅助，大致可获得20-40%的pCR率（基于CheckMate816，CheckMate77T，KEYNOTE671, RATIONAL315等研究），既然“pCR - OS”的价值链明确，如何提高pCR率，也会成为下一阶段围术期免疫治疗探索的重要方向之一。
在我们对pCR患者的良好生存预期鼓舞的同时，也需要理性全面的思考pCR患者的综合治疗策略，需要认识到：
临床实践pCR ≠ 临床研究pCR? ，临床研究，基本采用独立中心病理评估，严格遵循方案规定的病理评估标准，规范化取材；临床实践中，取材规范性如何？原发灶和淋巴结是否均评估? 如果病理评估不充分可能会高估pCR结果；
pCR仅能评估瘤体局部退缩的情况，无法反映全身其他部位隐匿性转移情况，因此pCR患者术后仍有复发风险，即使术后达到pCR的患者，若在手术切除范围之外的全身其他部位存在微小残留病灶，仍然存在一定的复发风险；
手术质控对于降低局部复发至关重要，如外科手术能否全部达到完全切除？肺癌切除术术中肺门、纵隔淋巴结清扫率，肺癌切除术术中系统性纵隔淋巴结清扫率等都极为关键；
化疗与免疫的pCR可能是不同的，化疗通过直接的杀伤作用杀死肿瘤细胞，但原发肿瘤的pCR并不代表微转移灶已全部消除；而免疫治疗通过激活人体自身免疫系统杀死肿瘤细胞，并持续监控、消灭微转移灶，其pCR反映的是这一系统性抗肿瘤机制的建立，因此对长期生存可能具有更佳的预测性。
总体而言，我们应在提升患者pCR率的方向上努力，同时对于pCR患者的全面治疗，尤其是术后治疗方案，需要综合地，个体化地进行评估。
四、免疫加化疗新辅助，不应局限在III期可切
近年来的研究表明，新辅助免疫联合化疗不仅在Ⅲ期患者中显示出显著疗效，也在Ⅱ期患者中表现出明确的获益。
CheckMate-816中II期患者5年OS和KEYNOTE671中 II期患者 4年OS均获得了较对照组显著的获益；明确了II期NSCLC患者接受新辅助免疫治疗，相较单纯手术/新辅助化疗，生存改善显著。
在OS获益的证据之外，我们看到，CheckMate816研究中，II期患者接受纳武利尤单抗联合化疗后的pCR达到35.0%，显著高于化疗组的15.0%（P<0.001）。特别是IIB期患者，pCR率达到40.0%1。 KEYNOTE-671研究中，II期患者接受帕博利珠单抗联合化疗后的pCR为27.5%，显著高于化疗组的10.0%（P<0.001）4。RATIONALE-315研究中，II期患者接受替雷利珠单抗联合化疗后的pCR达到41.0%5；AEGEAN研究中，II期患者接受度伐利尤单抗联合化疗后的pCR为27.5%，显著高于化疗组的10.0%（P<0.001）6。这些研究结果均表明，新辅助免疫联合化疗在Ⅱ期NSCLC患者中具有显著的疗效，能够显著提高病理完全缓解率和长期生存率。
以上证据均提示我们，虽然III期患者的免疫新辅助治疗获益较II期更加显著，但II期同样明确获益，临床实践中，外科的“刀”是否需要缓一缓？免疫新辅助是否应该前移至II期，特别是IIB期，值得大家的考虑。
五、生物标志物方面，应重视PD-L1表达水平的检测，指导治疗
生物标志物的发现，以及对临床诊疗的指导，一直是NSCLC围术期治疗的热点。
从免疫治疗生物标志物探索分类来看，与肿瘤细胞相关的生物标志物，PD-L1表达水平的检测依然是经过验证，较为可靠的指标；TMB，各研究趋势不一致，以及其他的特定基因突变，各研究趋势也不一致（EGFR、ALK、KRAS、STK11）；外周血的生物标志物，ctDNA/MRD的研究进展迅速，目前预后价值明确，预测价值待验证，临床应用仍存在挑战；此外，与T细胞及免疫微环境相关的生物标志物，有一定进展，如肿瘤炎性特征、TCR克隆多样性、TLS成熟度和丰度潜在与pCR/MPR /EFS相关，外周血记忆B细胞亚群潜在预测复发风险，但成熟度较低，仍需要更多探索。
综上，基于几大围术期III期研究，表明PD-L1表达水平是预测免疫治疗疗效的关键标志物，随着PD-L1表达水平升高、pCR/EFS/OS获益越明显，呈正相关趋势，呼吁临床应重视PD-L1表达水平的检测，以指导临床实践。
六、驱动基因突变患者的围术期治疗考量
临床上，对于PD-L1表达阳性患者的围术期治疗，免疫联合化疗新辅助已无争议；对于驱动基因突变患者的治疗，仍在探索。
EGFR突变是驱动基因突变的大类，代表性的NeoADAURA研究在2025年ASCO公布的数据显示，EGFR突变的NSCLC患者，奥希替尼单药新辅助治疗的pCR为9%，MPR为25%，联合化疗组的pCR为4%，MPR为26%7，这表明奥希替尼新辅助治疗在病理缓解方面效果似乎并不足够理想，然而，ADAURA研究，已经奠定EGFR突变患者术后辅助治疗标准地位，DFS和OS均获得显著获益；这提示对于EGFR突变的患者，术后辅助靶向治疗可能是更优的选择。
那么对于EGFR突变的患者，术前应给与新辅助靶向治疗，还是新辅助免疫治疗，不禁引发思考，从现有证据看，免疫治疗加入带来的获益趋势并不统一，如KEYNOTE-671研究中，EGFR+亚组接受围术期免疫治疗EFS获益明显（HR0.09）4，而AEGEAN研究中，EGFR+亚组接受围术期免疫治疗EFS获益则有限（HR0.86）8，同时，因亚组人群样本量少，基线是否平衡并不明确，人群选择也可能存在偏倚，所以以上数据的证据力较低。
未来，对于EGFR突变患者，尤其是PD-L1检测阳性的患者，应该采取何种术前新辅助策略，需要更多研究进行探索。
七、站在新基准线上，探索更精准的未来
当非小细胞肺癌的围术期治疗探索来到2025年，我们已经明确，对于驱动基因阴性的患者，免疫加化疗新辅助，已经成为了可切除患者的“必须考虑”的选项，并且不仅是III期可切，也要考虑II期尤其是IIB期的患者；我们欣喜于免疫加化疗新辅助后约20-40%的患者有机会获得病理学完全缓解，更欣喜于这部分患者有了极高的长期生存率，同时，我们要充分了解pCR在临床实践中仍存在质控提升等挑战，我们应综合考量后确定是否行术后免疫辅助治疗；我们在积极探索能够指导临床精准诊疗的生物标志物，但目前较为成熟的仍是PD-L1表达水平的检测，临床应加大检测力度，同时，ctDNA-MRD也有了明确的预后价值，我们期待能在预测价值上有更大进步；此外，对于驱动基因阳性的患者，以EGFR突变人群为例，似乎辅助治疗的价值更为确定，对于驱动基因阳性但PD-L1有表达的患者，未来应行免疫新辅助还是靶向新辅助？这些都值得探索。
总体而言，非小细胞肺癌围术期的治疗，已经较数年前，无论是科学探索还是临床实践，都取得了巨大的进步，我们应站在新的基准线上，继续探索更精准的未来。
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1506-CN-2500357
排版编辑：niko
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