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破解ALK阳性NSCLC术后复发困局，探寻长生存的新路径

2025年09月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管手术为早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了治愈的机会，但术后复发仍是长期困扰临床的重大难题。ALK阳性NSCLC患者除了面临着由预后不佳、多部位转移以及长期治疗中不良反应管理这些术后普遍问题，还承受着ALK基因突变带来的高复发风险等。

多重因素交织构成了ALK阳性NSCLC术后复发的复杂困境，如何为这类患者选择兼具疗效、安全性及生活质量的优效治疗方案，是临床关注的焦点。

术后难题——预后差、多部位转移、不良反应管理难、ALK+患者复发风险高

可切除NSCLC患者术后复发率高达30%-75%^[1]，一旦发生复发，患者的生存预后便不容乐观。数据显示，68%的复发出现在术后两年内，且复发越早，预后越差^[2]。一项多中心前瞻性队列研究报告指出，NSCLC术后复发患者的中位复发后生存时间（PRS）仅为30个月，这凸显了现有治疗手段在控制复发后疾病进展方面的局限性^[3]。
术后复发模式常常表现为侵袭性强的多部位转移。一项针对495例术后复发患者的前瞻性研究显示，44%的患者在复发时即表现为多个器官的转移。常见的复发部位包括肺、胸腔淋巴结、胸膜、骨骼和中枢神经系统，这种广泛的疾病播散极大地增加了后续治疗的复杂性[2]。
对于接受术后辅助治疗的患者来说，对治疗相关不良反应的管理也成为了关键一环。正如《I-IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》^[4]所强调，对不良反应的良好管理是保证患者治疗依从性、完成既定疗程并从中充分获益的重要保障。因此，在选择后续治疗方案时，必须综合考量其疗效与安全性，以期在延长生存的同时，最大限度地减少治疗带来的负担。
对于携带特定驱动基因的患者群体，这一挑战变得更为严峻。研究已证实，ALK基因重排是影响预后的一个独立危险因素。一项针对IA期肺腺癌术后患者的研究发现，与ALK阴性患者相比，ALK阳性患者的复发风险高出2.64倍（调整后风险比HR=2.64; 95% CI, 1.08-6.44）。这种显著增加的风险直接反映在生存数据上：ALK阳性患者的5年无病生存率仅为62.4%，远低于ALK阴性患者的86.5%^[5]。

面对上述严峻的临床挑战，ALK+NSCLC患者术后复发后续治疗方案该如何选择？

循证探索——ALK阳性NSCLC患者术后复发的后续治疗选择

为应对术后复发的高风险，ALK TKI在辅助治疗领域也开启了全新的探索。ALINA研究证实了ALK TKI作为辅助治疗，可能为完全切除的IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者带来疾病复发或死亡风险显著降低的获益^[6]。然而，这也带来了新的临床问题：对于接受了标准TKI辅助治疗后仍然出现复发的患者，后续应如何选择治疗方案？

ALINA研究中关于这部分患者后续治疗选择的数据为此提供了答案：在出现复发的患者中，47%继续接受ALK TKI治疗，40%转向了化疗，其余患者则接受了免疫治疗或其他抗肿瘤系统治疗。在这些继续接受ALK TKI治疗的患者中，数据显示有50%的患者使用了布格替尼^[6]。

ALK TKI有望为术后复发患者带来长期生存获益

尽管辅助治疗显著延缓了部分患者的复发进程，但仍有患者面临疾病进展的挑战，亟需高效治疗方案以实现长期生存获益。对于这部分经治后复发的患者，选择具有强效颅内活性和深度肿瘤缓解能力的新一代ALK TKI，可能成为改善预后的机会点。

一项针对ALK-TKI治疗的回顾性分析证实，随着缓解程度的增加，患者的PFS和OS均得到逐步改善，提示获得较高的DpR可能预示着更佳的长期预后^[7]。而在ALTA-1L研究中关于缓解深度的探索性分析显示，布格替尼组有56%的患者实现了大于75%的肿瘤深度缓解（vs克唑替尼组34%,P=0.0005），这种深度的肿瘤控制可能转化为患者更长的生存获益^[8]。

那么，在更贴近临床实践的真实世界中，能否同样转化为患者的长期生存？为探索一线布格替尼治疗失败后的生存结局，一项非干预性、多中心、回顾性图表回顾研究，纳入既往入组ALTA-1L布格替尼治疗组的ALK阳性NSCLC患者，在最后一次服用布格替尼停药后开始随访。以布格替尼为起始治疗并获得缓解的患者，在序贯ALK TKI治疗后，全程中位PFS达68.8个月，总生存期目前仍未达到终点^[9]。可见，肿瘤的深度缓解转化为了患者的长生存获益。

ALK TKI有望为术后多部位转移患者的提供肿瘤控制疗效

与此同时，新一代ALK TKI在合并多部位转移的复杂病例中的疗效正受到越来越多关注。Explore-ALK研究是一项旨在评估新一代ALK TKI在真实世界疗效的法国多中心研究。其中布格替尼组尽管纳入了更多基线情况较差、多发及广泛转移（淋巴结、脑、肝、肾等）的患者，经布格替尼治疗患者的中位无进展生存期和总生存期均尚未达到终点，已显示出积极的生存获益趋势，且在不同患者中疗效稳定^[10]。进一步提示了布格替尼有望为多部位（淋巴结、脑、肝、肾等）复发转移患者提供较强的肿瘤控制效果，其临床价值值得更多期待。

ALK TKI安全性良好，能较好实现疗效和生活质量双重获益

《I-IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》指出，在辅助治疗这类长期用药场景中，对不良反应的有效管理是确保患者能够坚持治疗、按时完成疗程并从中获得最大化生存获益的基石。对于既往接受过TKI辅助治疗后复发患者，安全性对于后续TKI的选择也尤为重要。

布格替尼常见不良反应多为1~2级，3~4级主要为实验室血液检查指标升高，大部分患者无症状表现^[11]。此外，一项评估多种ALK-TKI一线治疗安全性的Meta分析显示，布格替尼具有良好的安全性。该分析通过1-5级不良事件（AEs）的累积排名曲线进行评估，结果显示布格替尼的曲线下面积最小，提示其发生不良事件的概率较低^[12]。并且，布格替尼能够显著延迟HRQOL至恶化时间超过18个月 ^[13]。

结语

综上所述，面对ALK阳性NSCLC术后复发这一严峻的临床挑战，新一代ALK TKI如布格替尼提供了一个逻辑完整的解决方案。它不仅具备在既往接受过TKI辅助治疗后复发场景下应用的循证依据，并能通过强效的肿瘤控制能力实现深度缓解和长生存获益。更为关键的是，这种疗效优势并未以牺牲患者的生活质量或带来不可控的安全性风险为代价，共同构成了其在临床实践中的综合优势，为患者带来了长期生存与高质量生活的双重获益。

参考文献

1.Rajaram R, Huang Q, Li RZ, et al. Recurrence-Free Survival in Patients With Surgically Resected Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis. Chest. 2024;165(5):1260-1270. doi:10.1016/j.chest.2023.11.042
2. Akamine T, Takenaka T, Yano T, et al. Impact of timing and initial recurrence site on post-recurrence survival in resected non-small cell lung cancer. Eur J Surg Oncol. 2024;50(9):108374. doi:10.1016/j.ejso.2024.108374
3. Takenaka T, Yano T, Yamazaki K, et al. Survival after recurrence following surgical resected non-small cell lung cancer: A multicenter, prospective cohort study. JTCVS Open. 2022;10:370-381. Published 2022 Apr 4. doi:10.1016/j.xjon.2022.03.004
4. 中国抗癌协会肺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会肺癌学组，中国胸部肿瘤研究协作组.I-IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）[J].中华医学杂志,2021, 101(16):1132-1142. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210210-00406.
5. Shin SH, Lee H, Jeong BH, et al. Anaplastic lymphoma kinase rearrangement in surgically resected stage IA lung adenocarcinoma. J Thorac Dis. 2018;10(6):3460-3467. doi:10.21037/jtd.2018.05.131
6. Ben Solomon, et al. 2023 ESMO LBA2.
7.Liu YT, et al. Depth of Response was Associated with Progression-Free Survival in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer treated with EGFR-TKI. J Cancer. 2019 Aug 28;10（21）5108-5113.
8.ASCO 2022 9072.
9.2024 WCLC 5010.
10.2024ESMO 1286P.
11. Camidge DR, et al.N Engl J Med . 2018 Nov 22;379(21)2027-2039.
12. Luo Y, Zhang Z, Guo X, et al. Comparative safety of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in advanced anaplastic lymphoma kinase-mutated non-small cell lung cancer:Systematic review and network meta-analysis.Lung Cancer. 2023;184:107319. doi:10.1016/j.lungcan.2023.107319
13.2020ESMO. 1305P.

审批编号：VV-MEDMAT-125878

获批日期：2025年9月

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-Fu

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