随着肺癌精准治疗不断发展，靶向治疗为驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著生存获益。然而，临床实践中仍存在诸多挑战，例如罕见靶点的治疗优化等。不过，全球肺癌研究步伐从未停歇，新数据、新方案不断涌现。2025年世界肺癌大会（WCLC）于9月6日至9日在西班牙巴塞罗那盛大召开。作为全球肺癌领域的顶级学术盛会，WCLC始终致力于展示肺癌基础与临床研究的最新进展，推动全球肺癌防治水平的提升。本届大会同样带来了多项令人瞩目的研究更新，为未来临床实践提供了新的启示。在此背景下，【肿瘤资讯】特此诚邀天津市肿瘤医院黄鼎智教授、吉林大学第一医院崔久嵬教授及大连医科大学附属第二医院戴朝霞教授共同分享WCLC最新肺癌前沿进展，深入剖析肺癌少见靶点研究创新思路与实践经验。
“双靶治疗”生存获益显著
临床规范亟待推进
达拉非尼联合曲美替尼（D+T）方案在BRAF V600突变NSCLC治疗领域已确立其卓越的标杆地位，成为精准医学实践的典范。中国患者注册研究结果显示ORR达75%，疾病控制率（DCR）达95%1。D+T方案不仅获NCCN、ESMO及中国CSCO指南最高级别首选/Ⅰ级推荐，成为BRAF V600突变晚期NSCLC一线标准治疗，更凭借其显著的生存获益、可控的安全性和医保覆盖带来的可及性提升，引领着BRAF突变肺癌治疗迈向精准与长效的新纪元，为患者带来了持续的希望与生机。
尽管D+T的疗效已获得诸多循证学支持与国际认可，然而，从“群体有效”到“个体预测”的精细化管理仍有较长的探索之路要走。在本次WCLC大会上，一项前瞻性多中心研究，探索了利用液体活检预测D+T一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的疗效。结果显示，D+T治疗后DCR为70% ，中位OS为21.1个月。基线ctDNA检出BRAF V600E的患者中，部分患者BRAF V600E ctDNA 清除，疾病进展（PD）时患者均有共突变，涉及NRAS等，且较高等位基因频率与较短的PFS和OS显著相关。治疗4周时实现ctDNA清除的患者PFS和OS显著延长。此次研究结果提示，液体活检可能是预测D+T一线治疗晚期BRAF V600E突变NSCLC疗效的有前景工具，ctDNA的动态变化为治疗反应提供了潜在的早期生物标志物2。
BRAF突变见于1.5%-5.5%的NSCLC患者，主要发生在肺腺癌中。其中，BRAF V600是最常见的变异类型3。一项来源于2015年12月至2022年9月期间在中国两个中心发生原发性BRAF突变的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC患者，比较了不同治疗组之间的真实世界PFS（rwPFS）4。研究结果显示，在110例有一线治疗记录的BRAF+NSCLC患者中，38例接受D+T治疗，38例接受化疗，22例接受免疫为基础的治疗，12例接受其他治疗。一线接受D+T治疗的患者中位PFS为25个月，显著优于化疗组的8.4个月和其他治疗组的8.0个月，在数值上也优于免疫治疗组的11.4个月。D+T治疗组的1年PFS率为67%，2年PFS率为52%，均优于其他治疗方案。一线未接受过靶向治疗的患者二线接受Dab+Tram治疗的PFS获益仍优于二线其他治疗方案。该研究对国内BRAF V600突变NSCLC临床诊疗具有极大的参考意义，从真实世界实践的角度更进一步验证和支持D+T做为一线治疗首选。
在本次WCLC上，一项欧洲多中心探索性分析旨在将BRAF V600E突变mNSCLC 成人患者治疗模式的真实世界数据进行可视化呈现。研究结果显示，一线治疗中使用靶向治疗的患者比例最高，其治疗持续时间显著长于其他组别（平均16.0个月），且多伴有合并症；而靶向治疗组合并症比例最低。治疗路径呈现高度多样性，提示临床实践与指南间存在显著差异。该研究通过可视化技术首次直观揭示了BRAF V600E突变mNSCLC治疗的真实世界困境，强调了当前治疗序列尚未统一、个体化选择差异大，为优化临床决策、推动规范靶向治疗提供了关键现实依据，也凸显出了真实世界数据在弥补罕见突变肺癌研究空白方面的重要价值5。
另外，本次WCLC上公布的由同济大学附属上海市肺科医院孟淑燕教授牵头的一项关于中国晚期BRAF突变NSCLC患者真实世界结局的数据结果亦令人鼓舞。研究结果显示，D+T组患者中位rwPFS达32.5 个月，明显优于免疫联合化疗组的13.3个月(P=0.004)和单纯化疗组的9.7个月(P<0.001)，且在数值上优于其它疗法组的12.6个月。这项真实世界研究数据展现了D+T双靶方案在我国BRAF突变NSCLC患者中的显著优势，证实了其是我国BRAF突变NSCLC患者的优选方案6。
MET-TKI真实世界数据亮眼
规范应用贯穿全程获益更优
间质上皮转化因子(MET)基因14号外显子跳跃突变(METex14跳突)作为原发致癌驱动基因变异，是NSCLC患者的独立预后因素。现如今，MET-TKI成为该类患者的标准治疗选择。其中卡马替尼作为一款高选择性MET-TKI，已凭借其卓越疗效与良好安全性在临床广泛应用。卡马替尼在全球GEOMETRY mono-1研究中一线治疗METex14跳突NSCLC ORR高达68%，DCR达98%，mPFS为12.5个月，mOS达21.4个月，奠定了其作为标准靶向治疗的地位7。GeoMETry-C研究中国数据进一步证实其卓越价值，展现出对中国患者群体的一致疗效和临床获益8。目前，卡马替尼在NCCN指南中作为METex14跳突mNSCLC的优先一线治疗选择，并在2025版CSCO指南中获I级推荐用于治疗IV期METex14跳突NSCLC9。2025年9月10日，卡马替尼在中国成功获批新适应证，用于治疗携带METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
在真实世界临床实践中，患者往往合并多种复杂疾病、个体耐受性差异及社会因素干扰，如何在这些复杂情境中确保治疗安全并实现生存获益最大化，仍是当前精准医学面临的核心挑战。此次WCLC大会上，一项研究回顾性分析了西北大学医学中心2013年至2024年间43例携带MET阳性NSCLC患者的真实世界结局， 84%为METex14跳突。研究重点比较了卡马替尼和特泊替尼在标准剂量与减量剂量下的疗效与安全性，包括ORR、PFS和不良反应（AE），并采用Kaplan-Meier方法进行生存分析。研究结果显示，无论是卡马替尼还是特泊替尼，减量剂量组与全剂量组的中位PFS缩短了两个月（卡马替尼：11个月 vs 13个月，p=0.19；特泊替尼：9个月 vs 11个月，p=0.74）。减量主要原因包括水肿、肝功能异常、高龄和一般状态较差。因此，在真实的临床实践中，MET-TKI标准剂量给药的人群在数值上具有更优的PFS，卡马替尼推荐标准给药剂量400mg BID随或不随食物同服, 特泊替尼450mg QD与食物同服，临床上推荐使用标准全剂量给药；但对于老年、合并症较多的患者若实在无法耐受全剂量，减量治疗的生存期虽略短于全剂量给药的疗效，仍能带来一定生存获益（减量后中位治疗时间9-11个月）10。
在MET抑制剂治疗领域的研究进展中，除已知适用于METex14跳突患者群体外，目前亦在MET扩增适应证方面进行了诸多探索。例如，已有研究尝试将其与免疫治疗或EGFR-TKI联合应用，相关临床数据虽样本量有限，但仍在不断更新。此外，在新辅助治疗场景中，亦有针对METex14跳突的小规模研究开展，其结果初步显示出一定的临床疗效。现有证据表明，MET抑制剂在临床实践中可为特定患者群体带来获益，并在真实世界研究及多种临床情境中逐步拓展其应用范围与适应症，从而有望进一步提升患者治疗收益。
真实世界患者情况复杂多变，而真实世界数据恰恰为药物在广泛人群中的实际疗效和安全性提供了关键的外部验证，有效补充了传统临床试验的局限性。在本次WCLC大会上，一项研究基于意大利真实世界登记研究，旨在评估卡马替尼和特泊替尼在真实临床环境中的疗效和安全性。结果显示，MET-TKI一线初治的人群总体缓解率达54.8%，脑转移患者中也展现出41.1%的颅内缓解率；其中24例一线接受卡马替尼治疗患者的缓解率为62.5%，与注册研究数据高度一致。约16.7%患者发生≥3级TRAEs（外周水肿最常见），但整体安全性可控。该研究不仅验证了MET-TKI在真实世界中尤其是一线治疗中的重要价值，也为临床提供了循证依据，凸显其在实际临床应用中的可靠性和生存获益潜力11。
此外，针对非鳞NSCLC中c-MET过表达的新兴疗法近期展现出有前景的结果。在本次WCLC大会上，有研究通过免疫组化（SP44克隆抗体）和下一代测序技术，系统评估了281例非鳞状NSCLC患者肿瘤组织中c-MET的表达情况，涵盖手术切除样本、术前活检以及晚期患者非切除（细胞学）标本。研究结果显示，三位病理学家间c-MET评分的一致性为中等至优秀（ICC 0.772–0.845），但活检样本中c-MET表达因肿瘤异质性存在显著低估风险。c-MET高表达与更高病理分期和融合基因阳性（如ALK）显著相关，且在近90%的TKI治疗患者中，治疗后c-MET表达保持不变或上升。该研究不仅揭示了c-MET作为生物标志物在临床检测中的复杂性与可重复性，也强调其在肿瘤演进和靶向治疗反应中的动态变化，为优化c-MET检测标准、理解耐药机制以及开发联合治疗策略提供了关键病理学依据12。
液体活检动态监测深化精准诊疗
AI 赋能临床决策提效
本次WCLC大会加入了AI技术与临床实践的相结合。当前的多学科团队 （MDT） 工作流程受到数据碎片化、指南解释不一致以及试验结果整合有限的阻碍。虽然传统的AI驱动的临床决策支持系统 （CDSS） 提高了诊断准确性和个性化治疗选择，但它们在数据检索、上下文推理和决策可追溯性方面仍然面临局限性。来自四川的专家评估了一种将大型语言模型 （LLM）与 GraphRAG 技术相结合的新方法13，回顾性分析了2021年1月至2025年2月期间的283例MDT 病例进行模型训练，并通过研究者发起试验（IIT）前瞻性验证了该方法在8例真实世界MDT 病例中的表现。将 LLM 和 GraphRAG 辅助的建议与MDT 专家共识决定进行了比较。主要结果是与 MDT 专家共识的一致率。LLM 和 GraphRAG 辅助方法与MDT专家共识的一致性率为88.9% （16/18）。探索性终点，平均响应生成时间为3.2分钟，明显快于传统的专家共识模式（5.6分钟）。LLM和GraphRAG辅助方法代表了一种创新的人工智能工具，可以提高肺癌 MDT 讨论的准确性和效率。未来的开发应侧重于对不同患者群体的前瞻性验证以及与现有临床系统的集成，以最大限度地提高采用率并改善患者的治疗效果。
真实世界证据指导检测策略优化方面，真实世界研究揭示了临床实践与指南推荐的差距，凸显检测策略需兼顾可及性与个体化5。未来需依托真实世界证据，优化检测时机、技术选择及结果解读标准，真正实现“检测-治疗-监测”全程精准管理。此外，在MDT工作流程优化方面，除了提高AI工具与MDT专家共识的一致性率和响应生成时间外，未来的发展方向还包括实现 AI 工具与医院信息系统（HIS）、电子病历系统（EMR）等的无缝集成14。通过整合患者的各种临床数据，包括病史、检查结果、治疗记录等，AI 工具能够提供更全面、准确的分析和建议，进一步提高 MDT 讨论的效率和质量。最后，应持续深入“难关”解锁中枢，即针对脑转移和软脑膜转移，以脑脊液为样本的多组学（基因、蛋白、单细胞）分析，正以前所未有的深度揭示颅内病灶的独特生物学特征，为攻克中枢神经系统转移提供新武器。
液体活检中的ctDNA检测作为一种非侵入性方法，因其高敏感性及在患者全周期管理与疾病监测中的应用价值，日益受到认可，适用场景亦不断扩展，已从辅助诊断工具演进为疗效动态预测和耐药机制识别的关键手段，多项研究进一步支持其临床效用。在针对BRAF V600E突变患者的双靶向治疗中，探索性分析显示，基线ctDNA阳性与较差治疗反应及预后相关；而治疗后若实现ctDNA清除，则PFS可显著延长，提示ctDNA动态变化可作为疗效监测的敏感指标。另有研究表明，治疗4周时ctDNA水平下降或清除与更优的PFS和OS相关，再次验证了ctDNA在TKI治疗中预测疗效和预后的作用2。其次，ctDNA检测能够反映全身多病灶的分子特征，随着检测技术的发展，多位点平行检测为分层治疗提供了更多信息。第三，ctDNA检测效能的提升得益于技术进展，尤其是NGS技术显著提高了检测灵敏度，其性能已超越传统肿瘤标志物。今年WCLC报道显示，在传统检测中，I期肺癌患者术前ctDNA阳性率仅约20%，术后降至约2%；而采用高灵敏度NGS 分子残留病灶（MRD）检测技术，术前检出率可提升至67%，术后亦可达37%，显著拓展了检测敏感度的边界15。其他技术如数字PCR也因高灵敏度，有助于识别罕见基因变异，为精准治疗提供新方向。综上所述，当前ctDNA检测技术不断更新，提升了检测灵敏度与特异性，已在临床实践中成为重要工具。多项研究证实，其在预后评估、疗效预测及新靶点发现方面均具有重要价值。
专家简介
专家介绍
主任医师
博士研究生导师
天津医科大学肿瘤医院副院长
肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师
中国抗癌协会小细胞肺癌专委会副主任委员
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会副主任委员
中国抗癌协会恶性间皮瘤专委会副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
专家介绍
吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科主任
吉林省生物治疗重点实验室主任
吉林大学肿瘤研究所所长
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会副主任委员
中国抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会罕见肿瘤与罕见靶点专委会 副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专委会 副主任委员
中国研究型医院学会生物治疗委员会副主任委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专委会副主任委员
专家介绍
博士生导师
大连医科大学附属第二医院胸部肿瘤二科主任
CSCO免疫治疗专业委员会委员
CSCO小细胞肺癌专委会委员
CACA肺癌整合康复专委会常委
CACA罕见靶点和罕见病专委会常委
CACA个案管理专委会委员
中国医药教育协会理事
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
中国民族医药学会肿瘤分会常务理事
北京医学奖励基金会肺癌青委会常务委员
北京鼎医公益基金会胸部肿瘤智能医疗专委会副主委
辽宁省抗癌协会理事
辽宁省抗癌协会肿瘤MDT专委会副主委
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专委会副主委
专业方向：胸部肿瘤的个体化综合治疗和靶向免疫治疗
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