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【寻根溯源】妊娠合并间变性大细胞淋巴瘤：维布妥昔单抗联合化疗的首次探索与转归

09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的1%左右，其具有高度侵袭性，若不及时治疗，病情可能迅速恶化。维布妥昔单抗（BV）是一种靶向CD30的抗体偶联药物，已在CD30低表达淋巴瘤中显示出单药活性，并已获批用于治疗包括ALCL在内的多种淋巴瘤。
妊娠合并癌症较为罕见，其中淋巴瘤约占妊娠相关癌症的11%。但目前尚无BV在妊娠期应用的研究数据，其在妊娠患者中的安全性和有效性尚未明确。近期，Journal of Case Reports and Images in Oncology杂志报道了1例妊娠14周确诊ALCL的患者，采用BV联合CHP方案治疗并获得良好结局的病例，为妊娠期ALCL的治疗提供临床参考。

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病例介绍：罕见的妊娠期ALCL复发

患者女性，26岁，2022年11月因右上臂及乳房疼痛性皮损就诊于初级保健机构，外用曲安奈德乳膏治疗无效后，转诊至普通外科评估淋巴结肿大。超声检查提示右侧腋窝多发可疑淋巴结，右侧乳房检查发现1枚3×2cm压痛性腋窝淋巴结。

2023年1月行活检，病理提示异常大细胞，胞质丰富嗜双色性，细胞边界不清，核不规则多形性，染色质粗块状聚集，可见明显嗜酸性大核仁；可见大量具有偏心、肾形核的“特征性细胞”，符合ALCL典型表现。免疫组化示CD30阳性，CD20、CD3、ALK及Reed-Sternberg细胞均阴性，排除其他淋巴瘤类型。正电子发射断层扫描（PET）显示右肩及腋窝淋巴结异常代谢活性（图1）。
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图1. PET扫描显示右肩和腋窝淋巴结的非典型代谢活动，有助于诊断ALCL

进一步检查示左心室射血分数正常，肝炎及HIV筛查阴性，蛋白电泳正常；血常规提示白细胞增多、中性粒细胞升高、淋巴细胞减少伴核左移；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶升高（考虑与白细胞增多相关），全面代谢面板无异常。最终确诊为Ann Arbor Ⅲ期ALCL。

患者确诊时妊娠14周，既往病史包括2004年（8岁时）曾患ALCL，当时接受甲氨蝶呤、长春新碱、培门冬酶诱导治疗及依托泊苷、阿糖胞苷维持治疗13个月，遗留持续性1级周围神经病变；另有既往流产史。

治疗经过：多学科协作下的精准施治

（一）治疗方案制定

鉴于ALCL进展迅速，且妊娠期母体免疫抑制可能增加疾病进展风险，多学科团队（包括肿瘤内科医生、高危产科医生、临床肿瘤药师）共同评估后，决定启动治疗。患者因既往长春新碱治疗遗留神经病变，拒绝使用含长春新碱的方案，最终确定采用CHP联合BV方案，每21天1个周期，共8个周期。治疗前已向患者及家属充分告知化疗风险及BV在妊娠期应用的未知性，患者签署知情同意书。

治疗前评估发现患者右肩病变部位疼痛及水肿加重，超声提示新发血栓，遂启动依诺肝素治疗。

（二）孕期治疗及监测

第1~4周期：妊娠15周启动第1周期治疗，方案为泼尼松100mg口服（第1~5天），环磷酰胺750mg/m²静脉注射（第1天），阿霉素50mg/m²静脉注射（第1天），1小时后给予BV 1.8mg/kg 静脉注射；第2天给予培非格司亭预防中性粒细胞减少。第2周期前评估示患者右肩活动度改善、疼痛减轻，无不良反应；第3~4周期治疗按计划进行，耐受性良好。

第5~6周期：妊娠31周启动第5周期治疗，前评估示右肩活动度完全恢复、无疼痛，多普勒超声提示血栓完全溶解，依诺肝素调整为预防剂量；胸部CT示腋窝淋巴结病变消失，偶见肺结节（考虑为陈旧性肉芽肿）。第6周期后患者出现鹅口疮样舌反应及咽痛，给予氟康唑及制霉菌素口服溶液治疗。
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图2. 第五个周期的BV+CHP后胸部CT扫描，腋窝淋巴结受累已解决

（三）分娩及产后治疗

妊娠33周时患者出现胎膜早破，经阴道分娩1名4磅男婴，无出生缺陷，但因早产转入新生儿重症监护室。患者产后恢复顺利，因持续化疗未选择母乳喂养。产后继续完成剩余2个周期CHP+BV治疗，无剂量调整或延迟。

（四）疗效评估

末次治疗后1个月胸部CT示颈、胸、腹、盆腔无淋巴结肿大，无可测量病灶，达到完全缓解；治疗后6个月复查CT，完全缓解状态持续。随访期间婴儿健康状况良好，无畸形及发育迟缓。
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图3. 癌症治疗完成六个月后胸部CT扫描显示完全缓解

寻根溯源：从药理特性到治疗决策的深度剖析

（一）妊娠合并ALCL的临床特点

妊娠合并癌症发生率约为1/1000，淋巴瘤占妊娠相关癌症的11%，其中霍奇金淋巴瘤最常见，而ALCL仅占非霍奇金淋巴瘤的1%，妊娠合并ALCL极为罕见，此前仅报道11例。本例患者为二次患ALCL，且合并妊娠，临床更为特殊，需在控制母体肿瘤与保障胎儿安全间寻求平衡。

（二）BV在妊娠期应用的安全性依据

BV在妊娠期应用的安全性此前缺乏数据，本病例的治疗决策主要基于其药理特性：

胎盘屏障穿透性低：BV分子量为153,000道尔顿，而通常分子量＞500道尔顿的药物难以通过胎盘；且BV蛋白结合率高达82%，进一步降低胎盘转运风险。
活性成分风险可控：BV的活性成分单甲基澳瑞他汀E（MMAE）虽为非极性分子，理论上可能穿透胎盘，但结合BV整体药代动力学特点，其在胎儿体内的暴露量可能极低。

（三）治疗方案的合理性分析

一线方案适配性：指南推荐CHP+BV为ALCL一线方案，本例患者虽为妊娠期，但疾病进展风险高，延迟治疗可能危及母体生命，因此选择标准方案合理。
个体化调整必要性：患者因既往药物毒性拒绝含长春新碱方案，体现了“以患者为中心”的治疗原则；多学科团队协作则为妊娠期复杂治疗决策提供了保障。
孕期监测的重要性：治疗期间密切监测母体血栓、感染等不良反应及胎儿发育情况，及时调整药物（如依诺肝素、抗真菌药），是保障母婴安全的关键。

（四）与既往病例的对比

此前Amante等报道1例妊娠合并ALCL患者，采用CHOP方案（含长春新碱）治疗，产后继续治疗达完全缓解。本例与之相比，创新采用含BV的方案，且患者因既往毒性规避长春新碱，进一步丰富了妊娠期ALCL的治疗选择，证实了BV联合CHP方案在妊娠中晚期应用的可行性。

小结

本病例为全球首例妊娠期应用BV联合CHP方案治疗ALCL的报道。患者在妊娠中晚期接受6个周期治疗后早产，产后完成剩余2个周期治疗，最终达到完全缓解，婴儿无出生缺陷及发育异常。该病例提示，在多学科评估、充分知情同意的前提下，妊娠中晚期使用BV联合CHP方案治疗ALCL可能具有较好的安全性和有效性，为临床类似病例的治疗提供了重要参考。但鉴于单病例的局限性，仍需更多临床数据验证BV在妊娠期应用的长期安全性。

考一考你：

以下关于妊娠合并ALCL采用BV联合CHP方案治疗的说法，正确的是（）

A. BV分子量小，易通过胎盘屏障，妊娠期禁用

B. 患者因既往长春新碱神经病变拒绝该药物，体现治疗的个体化原则

C. 妊娠33周分娩后，应立即暂停化疗以保障母乳喂养

D. 治疗后1个月评估达到部分缓解，6个月后转为完全缓解

上一期《【寻根溯源】罕见CAR-T细胞恶性转化，如何通过多组学导航精准破局？》的答案为C

参考文献

Pride EE, Calahan JP, Shaver SMC, Creel BN, Waples JM. Treatment with chemotherapy plus brentuximab vedotin in anaplastic large cell lymphoma and pregnancy: A case report. J Case Rep Images Oncology 2024;10(2):15–19.

责任编辑：mathilda
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