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复发性低级别浆液性卵巢癌治疗新突破：RAF/MEK与FAK双靶向组合疗法展现持久疗效

09月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

长期以来，复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）因其对化疗不敏感且缺乏高效、持久的治疗方案，始终是临床上的一大挑战。2025年7月11日，由Susana N. Banerjee教授领衔的国际研究团队在顶尖医学期刊Journal of Clinical Oncology上发表了题为“Avutometinib联合Defactinib治疗复发性低级别浆液性卵巢癌的疗效与安全性：ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201研究主要分析”的关键性II期临床试验结果。该研究旨在评估纤维肉瘤（RAF）/丝裂原活化细胞外信号调节激酶（MEK）新型抑制剂avutometinib联合黏着斑激酶（FAK）抑制剂defactinib的组合疗法，为LGSOC领域带来重要的循证医学证据。

研究背景

LGSOC是一种罕见且独特的卵巢癌亚型，其在组织病理学、分子特征及临床表现上均与高级别浆液性癌（HGSOC）显著不同。LGSOC 患者通常发病年龄更轻，且对传统化疗的敏感性较低，这一临床特点与其独特的分子机制密切相关。该疾病的发生与发展常由MAPK信号通路突变驱动，其中KRAS突变最为常见，约占30%。尽管一线治疗以手术联合化疗或激素治疗为主，但多数患者仍会复发。在复发性LGSOC中，化疗的客观缓解率（ORR）极低，通常在0%-13%之间。既往的MEK抑制剂（如曲美替尼和比美替尼）虽将ORR提升至16%-26%，但因毒性较大，导致约三分之一的患者终止治疗。

Avutometinib是一种新型RAF/MEK双重抑制剂，能有效抑制MEK并阻断上游RAF的代偿性再激活。然而，单独抑制MAPK通路会诱导FAK的代偿性激活，进而形成耐药。因此，联合FAK抑制剂defactinib双重抑制通路，有望克服这一耐药机制，从而增强抗肿瘤效果。

研究设计

RAMP 201是一项II期、多中心、随机、开放标签研究，纳入了经至少一线含铂化疗后疾病进展或复发的、存在可测量病灶（RECIST v1.1）的LGSOC成年患者，允许既往接受过一线的MEK或RAF抑制剂治疗。入组前需明确肿瘤的KRAS突变状态。

患者按KRAS状态分层后，按1:1随机分配至avutometinib单药组（4.0mg，每周两次）或avutometinib联合defactinib组（avutometinib 3.2mg每周2次+defactinib 200mg每日2次）。两种方案均采用服药3周、停药1周的4周治疗周期。基于中期分析（图1，A和B部分，B部分仅扩大入组范围）中组合疗法展现出的更优疗效，后续研究继续进行avutometinib联合defactinib治疗（图1，C部分），并探索avutometinib 1.6 mg减量联合方案的临床结局（图1，D部分）。本研究分析基于A、B、C治疗患者的数据。

研究的主要终点是由盲态独立中心评估（BICR）评估的客观缓解率（ORR）。

图1 RAMP 201研究设计

研究结果

患者基线特征与主要终点

本次分析共纳入了115名接受avutometinib联合defactinib治疗的患者，中位随访时间为13.6个月。既往接受治疗线数的中位值为3线（范围1-9线），其中86%的患者接受过激素治疗，51%接受过贝伐珠单抗治疗，22%接受过MEK抑制剂治疗。
在所有可评估疗效的患者中，经BICR确认的ORR达到了31%（95% CI 23%-41%），显著优于历史数据。

KRAS状态与疗效

在KRAS突变型（KRAS-mt）患者中，ORR高达44%；而在KRAS野生型（KRAS-wt）患者中，ORR为17%。

该组合疗法不仅缓解率高，且应答极为持久。整体人群的中位缓解持续时间（mDOR）长达31.1个月（95% CI 14.8-31.1个月）。在总人群中，中位无进展生存期（mPFS）为12.9个月（95% CI 10.9-20.2个月）。在KRAS-mt亚组中，mPFS达到22.0个月（95% CI, 11.1-36.6个月），而KRAS-wt亚组的mPFS为12.8个月（95% CI, 7.4-18.4个月）。

无论KRAS状态如何，绝大多数（82%）患者的目标病灶均有不同程度的缩小。

图2 RAMP 201主要研究结果
注：A为缓解持续时间（DOR）；B为无进展生存期（PFS）；C为客观缓解率（ORR）。

安全性与耐受性

该联合方案的安全性可控。常见的治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级。最常见的≥3级TRAEs包括血肌酸磷酸激酶（CPK）升高（24%）、腹泻（8%）和贫血（5%）。CPK 升高是MAPK通路抑制剂的已知类效应，在本研究中通过暂停用药即可有效管理，未导致严重不良后果。从整体耐受性来看，因不良事件导致的治疗中止率仅为10%，低于既往MEK单药抑制剂研究中超过30%的中止率，提示该组合方案及给药方式具有更好的耐受性。

讨论与小结

Avutometinib作为RAF/MEK“钳夹”抑制剂，能更彻底地阻断MAPK信号通路，而defactinib则通过抑制FAK通路，有效克服了MAPK抑制所诱导的适应性耐药，从而实现了疗效的深化与延长。该研究为复发性LGSOC患者提供了一个极具潜力的治疗新选择，并展现了优异的耐受性，大多数患者能够长期维持治疗直至疾病进展，这对于需要长期管理的LGSOC而言至关重要。

由于该研究为单臂设计，缺乏与当前标准治疗的直接比较，因此后续需通过头对头研究验证该联合方案的优势。尽管存在设计局限性，RAMP 201 研究的数据仍令人鼓舞，支持将avutometinib与defactinib的联合方案视为复发性LGSOC女性患者的一个潜在新标准治疗，并为未来的临床实践提供了强有力的证据。一项随机、对照III期临床试验（RAMP 301, NCT06072781）目前正在进行中，该试验将直接比较avutometinib联合defactinib方案与研究者选择的标准化疗方案在疗效和安全性方面的差异。

参考文献

Banerjee SN, Van Nieuwenhuysen E, Aghajanian C, et al. Efficacy and Safety of Avutometinib ± Defactinib in Recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer: Primary Analysis of ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201. J Clin Oncol. 2025;43(25):2782-2792.

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Ethon