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安心护航：泽布替尼凭借“深缓解”与“低毒性”双翼，领航WM治疗

09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种较为罕见的B细胞淋巴瘤，其核心病理特征为骨髓中淋巴浆细胞的异常浸润以及血清中单克隆免疫球蛋白M（IgM）的过量产生。现代分子生物学研究证实，B细胞受体（BCR）信号通路的持续激活在WM的发病机制中扮演着关键角色。BTK是BCR通路的核心激酶，因此，BTK抑制剂（BTKi）通过特异性阻断该信号通路，成为了WM治疗的基石性靶向药物。而泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，旨在提高靶点抑制效率并减少脱靶效应。多项研究的结果表明，含泽布替尼方案可为WM患者带来不俗的疗效，由此确立了泽布替尼在WM整体治疗策略中的关键地位。适逢泽布替尼国内获批上市五周年，【肿瘤资讯】特梳理其治疗WM的核心要点，供大家参考。

更快，更深，更卓越：ASPEN研究揭示泽布替尼在WM中的治疗优势

全球、多中心、开放标签III期ASPEN研究旨在头对头比较泽布替尼与一代BTKi治疗WM的疗效与安全性。该研究纳入了201例携带关键致病突变MYD88 L265P的症状性WM患者，涵盖了初治及复发/难治（R/R）人群。

在最新的疗效分析中，泽布替尼治疗WM相较于一代BTKi，在多个维度展现出更优的临床获益。其中，泽布替尼组非常好的部分缓解（VGPR）率不仅在所有时间点均数值更高，且随时间推移持续升高。最终，队列1（伴有MYD88L265p /MYD88MUT患者）患者中泽布替尼组的深度缓解率（VGPR+完全缓解[CR]）达到了36.3%，高于一代BTKi组的25.3%。更值得注意的是，泽布替尼组达到VGPR的中位时间仅为6.7个月，这意味着患者可更快地从治疗中获益。

此外，泽布替尼治疗WM的疗效优势在多个关键亚组中均得到验证。对于预后不良的CXCR4突变（CXCR4MUT）患者，泽布替尼组不仅主要缓解率更高，达到缓解的速度也更快。在基线伴有髓外疾病的WM患者中，泽布替尼组的VGPR+CR率同样更高，这与在淋巴结肿大和脾肿大患者中观察到的缓解趋势相一致。

此外，无论是在初治（0线治疗）还是1-3线经治WM患者中，泽布替尼的深度缓解率均一致更优（分别为36.8% vs 22.2%；36.8% vs 25.7%）。

在WM患者的长期生存获益方面，泽布替尼同样显示出明确的积极趋势。队列1的数据表明，尽管意向治疗人群的中位生存期均未达到，但泽布替尼组的无进展生存（PFS）事件和总生存（OS）事件均更少，其PFS风险比（HR）为0.63，OS风险比为0.75。

最后，在针对MYD88野生型（MYD88WT）WM患者的队列2中，泽布替尼单药治疗再次证实了其优异的疗效，深度缓解率达到30.8%，主要缓解率达到65.4%。尽管该类患者的42个月PFS率（53.8%）低于MYD88突变型患者，但其OS率与接受泽布替尼治疗的MYD88突变型患者相当（83.9% vs 87.5%），提示了泽布替尼或能够有效改善这一传统意义上预后较差患者的生存结局。

在长期治疗过程中，药物的安全性与耐受性是决定患者能否持续获益的关键。ASPEN研究的更新数据显示，不良事件（AE）是导致WM患者治疗中断的首要原因，而泽布替尼在此方面展现出明显优势。具体而言，泽布替尼组的多项常见AE发生率均更低，包括腹泻（22.8%vs34.7%）、肌肉痉挛（11.9%vs28.6% ）、高血压（14.9%vs25.5%）以及备受关注的心血管毒性，如房颤/房扑（7.9%vs23.5%）和包括室性心律失常在内的其他心血管事件。虽然泽布替尼组的中性粒细胞减少症发生率较高（34.7% vs 20.4%），但纵观整个治疗周期，其安全性优势持久且明确。除中性粒细胞减少症外，在所有时间点，泽布替尼组的各项关注AE的发生率均较低^[1]。

总体而言，ASPEN研究证实，对于WM患者，新一代BTKi泽布替尼在保持与一代BTKi相当的长期疾病控制能力的同时，提供了更深的缓解趋势和显著改善的心血管安全性谱。这些结果确立了泽布替尼作为WM患者，尤其是对心血管风险有顾虑或追求更佳生活质量的患者的优选治疗方案。

信心基石，长期优选：ASPEN研究LTE1近6年随访数据奠定泽布替尼在WM治疗中的重要地位

在关键性的ASPEN研究证实泽布替尼治疗WM具有更佳的获益风险比后，其长期应用的疗效持久性与安全性便成为临床关注的焦点。为了解答这一问题，研究者对ASPEN研究及其长期扩展项目（LTE1）的数据进行了更新分析，旨在明确泽布替尼在WM长期治疗背景下的临床价值。符合条件的ASPEN研究入组患者可参加长期扩展研究BGB-3111-LTE1（LTE1，NCT04170283）。最终，共有75例WM患者在2021年11月11日~2022年6月7日加入了LTE1研究，其中72例患者继续接受泽布替尼治疗。

入组LTE1研究时，WM患者的中位年龄为71岁，自首次接受泽布替尼治疗的中位时间已达50.6个月。截至2024年4月17日，泽布替尼总治疗持续时间的中位数为73.6个月。在安全性方面，LTE1研究期间发生的严重AE（TEAEs）发生率为23%，无患者因TEAEs终止治疗，且未观察到发生率≥5%的≥3级或严重TEAE，表明泽布替尼治疗WM的长期安全性可控。经过中位69.8个月的随访，多数BTKi相关的TEAE（如房颤/房扑、高血压）发生率随治疗时间延长而下降。

疗效评估方面，WM患者接受泽布替尼治疗后的缓解深度持续加深。在队列1（MYD88MUT）中，总缓解率（ORR）达96.1%，≥VGPR率提升至40.2%；在队列2（MYD88野生型）中，ORR为84.6%。另外，入组患者的生存数据同样表现稳健，队列1的60个月PFS率为74.8%。截至数据截止日期，仍有69.3%的WM患者在持续接受泽布替尼治疗。

综上所述，经过中位69.8个月的长期随访，ASPEN研究中接受泽布替尼治疗的WM患者展现了持久的缓解，同时泽布替尼的长期耐受性良好、安全性可控，进一步证实了其作为WM患者长期治疗选择的价值^[2]。

数据为基，指南为证：泽布替尼凭借“高效低毒”硬实力，锁定WM一线治疗优选方案

基于充分的循证医学证据，BTKi已成为国内外权威指南推荐的WM一线治疗主要选择之一。例如，《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南（2025版）》与美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（2026 V1）均明确推荐BTKi作为一线方案，尤其适用于不适合化学免疫治疗或以长期疾病控制为主要目标的患者^{[3, 4]}。尤为值得关注的是，NCCN指南将新一代BTKi泽布替尼列为WM一线治疗的“优选方案”，并给予最高级别的1类推荐，这代表了国际学术界对其卓越疗效与良好安全性的高度共识。

具体而言，泽布替尼的临床优势是其获得上述推荐级别的基石。在疗效层面，关键性的ASPEN研究已证实，泽布替尼能够为WM患者带来更深、更持久的疾病缓解，并显示出潜在的生存获益趋势^[1]；在安全性层面，得益于其更高的激酶选择性，泽布替尼显著降低了房颤、高血压等心血管不良事件的发生率。这一“高效低毒”的特性，使泽布替尼的临床应用场景更为广泛，尤其适用于高龄、合并心血管基础疾病或无法耐受化学免疫治疗的WM患者，有助于患者在实现稳健疾病控制的同时，规避治疗风险并维持较高的生活质量。

因此，在WM这一慢性、复发性疾病的治疗历程中，早期应用以泽布替尼为代表的BTKi进行干预，更符合将疾病作为慢性病进行长期管理的模式，有望延缓疾病复发，从而改善患者的长期生存。

参考文献

1. Dimopoulos MA,et al. Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Symptomatic Waldenstr¨om Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III ASPEN Study.J Clin Oncol . 2023 Jul 21;JCO2202830. doi: 10.1200/JCO.22.02830.
2. 2024 ASH Abstract 3031: Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenstrm Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study.
3. 《CSCO恶性血液病诊疗指南2025》
4.NCCN WM/LPL guideline 2026 v1.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia