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真实世界证据：T-DXd对比T-DM1与Tucatinib在HER2阳性mBC二线及三线治疗中的疗效与安全性研究

09月11日

整理：肿瘤资讯

人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌（mBC）约占所有乳腺癌的15%-20% ，其治疗格局随着新型靶向药物的出现而发生了深刻变革。近年来，德曲妥珠单抗（T-DXd）和Tucatinib等药物的应用显著改善了患者的预后。然而，临床试验的入组人群往往经过严格筛选，其结论是否适用于更为复杂、异质性更强的真实世界患者（如高龄、伴有多种合并症的患者）尚缺乏充分证据。

近期，Lancet Regional Health-Europe期刊发表一项研究，通过模拟两项靶点试验，利用法国国家健康数据系统（SNDS）的真实世界数据，首次大规模直接比较T-DXd与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）及Tucatinib，在HER2阳性mBC二线和三线治疗中的实际疗效与安全性^[1]。

研究背景

传统的HER2阳性mBC治疗策略通常为：一线使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗，二线采用抗体药物偶联物（ADC）T-DM1，后续治疗则包括曲妥珠单抗或拉帕替尼联合卡培他滨。而多项里程碑式的III期临床试验为治疗模式的转变提供了关键依据：

DESTINY-Breast03试验显示，在二线治疗中，T-DXd相较于T-DM1，显著降低了疾病进展风险（72%）和死亡风险（36%）。
DESTINY-Breast02试验证实，在三线治疗中，T-DXd比医生选择的方案更有效，将疾病进展风险和死亡风险分别降低了64%和34%。
HER2CLIMB试验则表明，Tucatinib联合治疗方案作为三线选择，能将疾病进展和死亡风险分别降低43%和27%。

基于这些强有力的证据，T-DXd和Tucatinib被纳入HER2阳性mBC的二线及三线（或后线）标准治疗。尽管如此，目前仍缺乏将T-DXd与Tucatinib在三线治疗中进行直接比较的临床试验数据，且关于这些药物在真实世界中的比较有效性与安全性的数据也极为有限。因此，本研究利用覆盖近乎全部法国人口的SNDS数据库，旨在填补这一证据空白。

研究方法

本研究采用靶点试验模拟（Target Trial Emulation）的框架，利用法国国家健康数据系统（SNDS）的观察性数据，模拟了两项平行的随机临床试验。研究纳入了2020年9月至2023年9月期间开始接受相应治疗的HER2阳性mBC患者，并随访至2024年4月。

研究设计

二线治疗模拟：对比T-DXd与T-DM1在HER2阳性mBC二线治疗中的疗效与安全性。

三线治疗模拟：对比T-DXd与Tucatinib联合方案（Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨）在HER2阳性mBC三线治疗中的疗效与安全性。

主要终点与统计分析

疗效终点：至治疗中止时间（TTD，作为无进展生存期PFS的替代指标）和总生存期（OS）。

安全性终点：因特定原因导致的住院事件，作为严重不良事件的指标。

为了模拟随机分配并减少选择偏倚，研究采用了倾向评分倒数概率加权法（IPTW）来平衡两组间的基线特征。通过构建加权Kaplan-Meier生存曲线和加权Cox比例风险回归模型，研究人员估算了中位TTD（mTTD）、中位OS（mOS）以及风险比（HR）。

研究结果

二线治疗：T-DXd（n=1298） vs. T-DM1（n=1633）

在纳入的2931例患者中，T-DXd组患者的基线脑转移比例（29.4%）略高于T-DM1组（24.4%）。经过IPTW加权校正后，两组基线特征达到良好平衡。

疗效分析：

TTD：T-DXd组的中位TTD显著优于T-DM1组，分别为14.1个月和6.5个月（加权HR [wHR] = 0.46, 95% CI: 0.42-0.51）。

OS：T-DXd组的中位OS尚未达到，而T-DM1组观察到395例死亡事件（24.2%）。意向治疗（ITT）分析显示，T-DXd显著降低了死亡风险（wHR = 0.66, 95% CI: 0.55-0.80）。

图1 T-DXd与T-DM1作为二线治疗的加权 Kaplan-Meier 生存曲线对比

在亚组分析中，无论年龄、激素受体状态、是否存在内脏或脑转移，T-DXd均展现出一致的获益。特别是在基线伴有脑转移的患者中，T-DXd在降低TTD（wHR = 0.40）和OS风险（wHR = 0.46）方面表现尤为突出。

安全性分析：两组间未观察到显著的、具有临床意义的安全性差异。值得注意的是，T-DXd组发生了11例严重间质性肺病（ILD），而T-DM1组为3例。

三线治疗：T-DXd（n=1825） vs. Tucatinib（n=566）

在2391例接受三线治疗的患者中，Tucatinib组的基线脑转移患病率（57.1%）显著高于T-DXd组（29.3%）。

疗效分析：

TTD：T-DXd组的中位TTD为11.8个月，显著长于Tucatinib组的5.8个月（wHR = 0.60, 95% CI: 0.53-0.68）。

OS：T-DXd组的中位OS为31.7个月，同样优于Tucatinib组的26.6个月，并显著降低了死亡风险（wHR = 0.79, 95% CI: 0.69-0.92）。

图2 T-DXd与tucatinib作为三线治疗的加权 Kaplan-Meier 生存曲线对比

亚组分析结果显示，T-DXd的疗效优势在不同年龄、激素受体状态以及是否伴有脑转移或内脏疾病的患者中保持一致。

安全性分析：安全性特征存在差异。T-DXd组的呼吸系统疾病风险更高（wHR = 1.72, 95% CI: 1.03-2.89），其中16例患者发生严重ILD，而Tucatinib组未观察到此事件。另一方面，T-DXd组的心脏疾病风险低于Tucatinib组（wHR = 0.44, 95% CI: 0.26-0.74）。

小结

这项基于法国全国数据的真实世界研究表明，对于HER2阳性转移性乳腺癌患者：在二线治疗中，与T-DM1相比，T-DXd在延长治疗持续时间和总生存期方面更具优势；在三线治疗中，与Tucatinib相比，T-DXd同样显示出更优的疗效。T-DXd的疗效优势在包括脑转移在内的所有关键亚组中均保持一致。

安全性方面，T-DXd的主要风险为呼吸系统疾病（尤其是ILD），而其心脏毒性风险低于Tucatinib。尽管真实世界中的绝对获益数值可能不及临床试验，但其一致且显著的相对疗效，巩固了T-DXd作为HER2阳性转移性乳腺癌治疗领域基石药物的地位。未来的研究应聚焦于优化治疗序列，并制定预防和早期发现 ILD 等关键毒性反应的策略。

参考文献

[1] Jourdain, Hugo et al. Real-world efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine and tucatinib as second-line and third-line treatments for HER2-positive metastatic breast cancer: two target trial emulation studies. The Lancet Regional Health – Europe, Volume 58, 101455

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-Jina

09月14日

刘宏兵

濮阳市华龙区孟轲乡卫生院 | 中西医结合科

对于HER2阳性转移性乳腺癌患者：在二线治疗中，与T-DM1相比，T-DXd在延长治疗持续时间和总生存期方面更具优势

09月12日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

对于HER2阳性转移性乳腺癌患者：在二线治疗中，与T-DM1相比，T-DXd在延长治疗持续时间和总生存期方面更具优势

09月12日

石常庆

沛县人民医院 | 肿瘤科

T-DXd对比T-DM1与Tucatinib在HER2阳性mBC