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PAM乳腺学院 | 口服SERDs与PI3K/AKT抑制剂接棒CDK4/6抑制剂登场

09月09日

整理：肿瘤资讯

十年前，CDK4/6抑制剂的出现曾被誉为“改变HR+/HER2-转移性乳腺癌命运的里程碑”。近年来，乳腺癌全身治疗领域持续进展，尤其在克服内分泌耐药方面，新的靶向药物不断涌现。在CDK4/6抑制剂奠定标准地位的基础上，口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）以及PI3K/AKT通路抑制剂的临床应用，正逐渐重塑HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌（mBC）的治疗格局。

Atrium Health Wake Forest Baptist癌症中心乳腺肿瘤内科医生、Wake Forest大学医学院副教授Katherine C. Ansley在接受采访时，对近期关键研究进展及临床应用思路进行了深入解读。【肿瘤资讯】梳理核心信息如下，以飨读者。

Elacestrant：首个口服SERD的临床价值

2023年1 月，美国FDA批准elacestrant（Orserdu）用于治疗ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者，该人群需在既往至少一线内分泌治疗进展后方可使用。该批准基于III期EMERALD研究。在2024年由Aditya Bardia等发表的探索性事后分析中，elacestrant在多个临床亚组中均展现了较标准治疗（SOC）更优的无进展生存期（PFS）^[1]。

既往接受过ET+CDK4/6i治疗≥12个月患者的PFS

在PIK3CA与ESR1双突变人群中，中位PFS分别为5.5个月 vs 1.9个月；而在PIK3CA野生型人群中，PFS延长至9.0个月 vs 1.9个月。值得关注的是，即便在预后不良的TP53突变患者中，elacestrant同样带来改善。此外，HER2-low表达人群（中位PFS 9.0个月）也表现出较HER2-0人群更优的疗效。

不同突变和分子表达亚组的PFS (A-B)PIK3CA突变；(C-D)TP53突变；(E)HER2低表达；(F)HER2零表达；(G)ESR1 D538G突变；(H)ESR1 Y537S/N突变

在不同转移部位的疗效比较中，肝/肺转移患者接受elacestrant的中位PFS达7.3个月，显著优于SOC的1.9个月（HR 0.35；95% CI 0.21–0.59）。骨转移患者获益更为突出，中位PFS 9.1个月。Ansley强调：“elacestrant不仅疗效确切，而且耐受性良好，副作用相对较少，是一种兼顾疗效与安全性的内分泌治疗方案。”

不同临床亚组的PFS (A)骨转移；(B)肝和/或肺转移；(C)<3个转移部位；(D)≥3个转移部位

口服SERDs的临床定位

在mBC治疗路径中，SERDs的意义在于突破内分泌耐药屏障。传统的芳香化酶抑制剂（AI）如来曲唑、依西美坦、阿那曲唑在一线应用后，肿瘤往往出现耐药。elacestrant能够针对ESR1突变，提供新的治疗选择，并以口服形式带来便利。Ansley指出：“对于骨转移或对一线治疗有较长反应持续时间的患者，SERDs可能带来更持久的获益，这类患者是我在临床中特别看重的群体。”

PI3K/AKT通路抑制剂的最新进展

PIK3CA突变是HR+/HER2-乳腺癌常见的耐药机制之一。Alpelisib（Piqray）联合fulvestrant的III期SOLAR-1研究已验证其疗效，但入组患者多未接受过CDK4/6抑制剂。随后，II期BYLieve研究针对既往使用过CDK4/6抑制剂的患者^[2]，进一步确认了alpelisib联合氟维司群在该人群中的临床价值。

另一项备受关注的研究是III期CAPItello-291试验^[3]，评估了AKT抑制剂卡匹色替（Truqap）联合氟维司群的疗效。结果显示，无论PIK3CA突变还是AKT1、PTEN突变人群均获益，且呈现总体生存趋势。然而，该类药物相关的不良反应（如腹泻、皮疹、高血糖）仍需临床高度关注和管理。

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2024年，FDA又批准了伊那利塞（Itovebi）联合哌柏西利和氟维司群的三联方案，用于治疗内分泌耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。这一决策基于III期INOVA120研究^[4]，该研究首次在高风险、快速复发人群中验证了PI3K抑制剂联合CDK4/6抑制剂与SERD的三联治疗策略，拓展了PI3K抑制剂的应用场景。

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未来展望：从不可治愈到慢病化管理

尽管HR+/HER2-乳腺癌仍被视为不可治愈，治疗目标已逐渐转向延长生存和改善生活质量。Ansley表示：“如今我们能通过多种靶向与内分泌药物的序贯应用，将疾病转变为类似慢性病的管理模式。未来仍需更多机制创新药物，以进一步突破内分泌耐药。”

结语

口服SERDs与PI3K/AKT通路抑制剂的相继问世，正推动mBC治疗从单一模式迈向更个体化、更精准的综合策略。EMERALD、BYLieve、CAPItello-291及INOVA120等关键研究，不仅提供了循证依据，也提示未来可能出现更多联合与序贯的新型治疗路径。如何在疗效与耐受性之间取得最佳平衡，将是临床医生持续探索的重要课题。

参考文献

1. Francois-Clement Bidard et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. JCO 40, 3246-3256(2022).

2. Rugo HS,et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):489-498. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00034-6. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 May;22(5):e184. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00194-7. PMID: 33794206.

3. N Engl J Med 2023;388:2058-2070

4. N Engl J Med. 2025 Jul 10;393(2):151-161.

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly