胸腺非典型类癌虽较罕见，但具有较高的复发和转移风险，治疗手段有限。近年来，免疫检查点抑制剂为部分实体瘤带来了治疗突破，但在神经内分泌肿瘤领域，其疗效尚不明确，筛选潜在获益人群成为关键。本文分享一例胸腺非典型类癌伴远处淋巴结转移的完整诊疗过程，该患者在标准化疗后通过免疫治疗标志物筛选，接受PD-1单抗单药治疗，获得持续的肿瘤缓解，为临床上选择免疫治疗提供宝贵经验。
病例介绍
患者为27岁男性。
外院诊疗经过：患者于2014年4月体检时发现前上纵隔肿块（5.5*5cm），于外院接受了胸腔镜下前纵隔肿瘤切除术。术后病理：免疫组化：Ki-67约20%，CgA(+），syn(+），CK(+），S100（灶性+），EMA(+)，CD56(+)，CD99(+)，Vim(-)，LCA(-)，TdT(-)，bcl-2(-)，CD31(+)，CD5(-），结合免疫组化表型符合分化较好的“神经内分泌癌“。
术后1月复查CT发现前上纵隔新发肿块（3*3cm），患者未接受进一步治疗，选择定期随访。
2016年11月，患者因出现声音嘶哑等症状复查，胸腹CT提示前上纵隔结节影较前增大（大者4.5*3cm），再次于外院接受“右前上纵隔肿物扩大切除+前纵隔脂肪清扫术”。术后病理：前上纵隔肿物（7.5*3.5*5cm），找到淋巴结5粒，均见有癌转移，免疫组化：Ki-67约25%，CgA(+），Syn(+)，CK(+)，NSE(+），EMA(+)，CD56(+），CD117(+），CD45（淋巴细胞+），TdT(-)，PLAP(-)，CD5(-)，S100(-），CD99(-）。结合免疫组化表型符合（复发性）大细胞神经内分泌癌，侵犯周边胸腺。
术后行FDG-PET/CT，提示胸骨及前上纵隔术后改变，局部未见异常密度及糖代谢异常增高信号；心包积液。
术后，外院予患者“紫杉醇+顺铂”方案化疗4疗程，并于2017年1月10日开始行胸部放疗。此后患者定期随访。
2018年11月，患者因腹胀、肛门排气增多就诊，肠镜检查发现直肠隆起性病变（0.4*0.4cm），超声电子结肠镜：直肠黏膜下层低回声病变。遂行直肠隆起性病变ESD术。术后病理：直肠神经内分泌肿瘤，结合IHC，倾向于G1；免疫组化：Ki-67<2%，瘤细胞CK部分+、Syn(+）、CgA(-）。
2019年3月，患者发现右颈部肿物，外院颈部CT提示右侧茎突内后方肿块，颈部多发肿大淋巴结，考虑转移。行穿刺活检，病理：免疫组化：Ki-67约30%+，CgA(+)，符合转移性神经内分泌癌。
为求进一步诊治，患者于2019年10月至广州中山一院就诊。对患者三次（2014年、2016年前纵隔肿物手术切除标本及2019年右颈部肿物穿刺活检标本）病理标本进行会诊，均诊断为分化好的神经内分泌肿瘤，考虑为非典型类癌，具体如下图所示：
患者垂体MR、甲状腺超声未见明显异常。胸、腹、盆CT：双侧颈Ⅳ区多发结节，右侧明显，结合临床，考虑转移瘤。
68Ga-DOTANOC及18F-FDG-PET/CT双扫描："纵隔神经内分泌肿瘤术后"复查：右侧颈Ⅳ区、右锁骨上区、右头臂静脉外侧及右侧咽旁间隙多发淋巴结转移，糖代谢活跃、生长抑素受体显像阳性；右侧第3肋、右侧股骨头、左侧髋臼骨数个高密度影，糖代谢未见增高、生长抑素受体显像阴性。
随后予以卡培他滨+替莫唑胺（CAPTEM）方案化疗，共完成12个周期治疗，期间多次复查CT，评估疗效为疾病稳定（SD）。
患者于2020年12月行免疫治疗标记物检测，提示：CD8+TILs：9054/mm2(High），PD-1：1637/mm2(High），PD-L1：TPS 0%。结果提示可能对免疫治疗敏感。遂开始接受PD-1单抗（特瑞普利单抗）单药治疗，维持治疗2年。
期间每3-6个月CT复查，最佳疗效为PR（部分缓解），维持至今未进展。
免疫治疗使用2年后停药，2023年1月复查CT提示肿瘤继续缩小。
另外，该患者送检MEN1、NF1、RET、VHL基因胚系突变检测，未见遗传性基因突变及大片段缺失/重复。
多学科团队（MDT）讨论
李媛教授：回顾该患者长达数年的病理资料，关键在于明确其原发灶的诊断。综合2014年及2016年纵隔肿瘤病理，形态学及免疫组化特征均符合前上纵隔非典型类癌。2019年颈部淋巴结穿刺病理符合胸腺来源的神经内分泌肿瘤转移。同时确认患者存在直肠神经内分泌肿瘤（G1）。
徐俊彦教授：该患者的PET/CT表现为“双阳性”，即糖代谢活跃、生长抑素受体显像阳性。这提示肿瘤增殖活跃，与非典型类癌的病理特征相符。SSTR表达水平不太高，也预示着单纯使用生长抑素类似物治疗效果可能有待商榷。
汤伟教授：从CT影像对比中可以清晰地看到，患者在使用CAPTEM化疗的一年间，颈部转移淋巴结的大小基本稳定，未见明显变化。在接受特瑞普利单抗治疗后，病灶就出现了显著的缩小，并且这种缩小趋势在后续的观察中是持续的，甚至在停药后依然存在。
陈洁教授总结
该病例是本团队早期尝试免疫治疗的案例，具有较高的代表性。患者为年轻男性，原发部位为胸腺的神经内分泌肿瘤，接受了两次胸腺神经内分泌肿瘤手术，术后出现右锁骨上淋巴结转移。
需注意的是，胸腺神经内分泌肿瘤有15%与遗传相关，因此，我们团队在患者就诊时，为其排查了遗传因素，对其垂体、甲状旁腺进行相应影像学检查，并对多个遗传性神经内分泌肿瘤相关基因进行胚系基因突变检测，结果显示患者无遗传相关问题，所患为散发的胸腺神经内分泌肿瘤。同时，该患者直肠还存在直肠神经内分泌肿瘤，考虑为散发的，为多原发肿瘤的一种。
双扫描PET/CT检查提示，肿瘤糖代谢活跃，生长激素受体虽有一定表达，但表达水平不高，预期该患者难以从生长抑素类似物治疗中获益。为此，该患者来院后，一线治疗采用了CAPTEM方案化疗。该方案常用于高分化神经内分泌肿瘤，但对于胸腺神经内分泌肿瘤，多数患者用药后肿瘤仅能维持稳定状态，与胰腺神经内分泌肿瘤约30%的患者用药后肿瘤缩小的情况不同。本患者使用CAPTEM方案治疗一年，肿瘤达到稳定状态。考虑到CAPTEM方案的骨髓抑制毒性，用药一年后停药。
此时，团队正致力于探讨不同部位神经内分泌肿瘤的免疫微环境，以筛选可能对免疫治疗敏感的患者。遂对该患者的病理标本进行两项重要标志物筛查，即CD8+肿瘤相关淋巴细胞浸润免疫组化染色和PD-1免疫组化染色。结果显示，患者CD8+肿瘤免疫相关淋巴细胞浸润程度高，PD-1呈高表达。基于这两项高表达标志物，推测患者可能从免疫治疗中获益，遂给予单药特瑞普利单抗治疗。从后续的复查中可以看到，患者单药免疫治疗的疗效显著，达到大PR（部分缓解）并持续处于PR 状态。使用特瑞普利单抗两年后，考虑到免疫治疗一般用药两年左右需停药，且患者有生育需求，遂停止用药，停药后肿瘤仍处于持续缓解中。
此病例表明，通过现有经典标志物筛选，可找出免疫治疗可能获益的潜在患者。随着分子分型在临床应用的不断成熟，未来或可采用分子分型进行筛选。但现阶段，检测这些经典标志物仍是较为可行的方法，有助于筛选出能从免疫治疗中获益的患者。
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