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李文瑜教授：泽布替尼治疗非生发中心型弥漫大B细胞淋巴瘤疗效取得新突破

09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，约占所有病例的30%。尽管R-CHOP方案显著改善了DLBCL的治疗效果，但仍有约40%患者面临复发或难治的问题。根据基因表达谱分析，DLBCL可分为生发中心B细胞样（GCB）、活化B细胞样（ABC）和未分类三种亚型，其中ABC亚型预后较差。此外，MYC和BCL-2蛋白过表达的双表达DLBCL也具有较强侵袭性。

BTK抑制剂通过阻断B细胞受体信号通路，已广泛应用于多种B细胞淋巴瘤的治疗。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，具有更好的靶向性和更少的脱靶效应。近期，《白血病与淋巴瘤》杂志发表了一项汇总分析研究，探讨了基因突变对泽布替尼治疗DLBCL疗效的影响。

研究设计与方法

该研究汇总了四项单臂临床试验数据，共纳入121例复发/难治性非GCB DLBCL患者。其中79例接受泽布替尼单药治疗，42例接受泽布替尼联合抗CD20单抗治疗。所有患者均接受泽布替尼标准剂量治疗（160mg每日两次或320mg每日一次）。研究主要探索终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并特别分析了BCR和NF-κB信号通路相关基因突变（CD79A/B、MYD88、CARD11等）对疗效的影响。

研究结果与发现

总体疗效分析

全组患者ORR为29.8%，其中单药治疗组与联合治疗组的ORR相当（30.4% vs 28.6%）。ABC-DLBCL亚型患者的ORR达到42.9%，显著高于GCB或未分类患者（14.3%）。

CD79B突变的影响

CD79B突变检出率为31.6%，其中84.0%发生在ITAM区域。携带CD79B突变患者的ORR显著高于野生型患者（60.0% vs 25.9%）。突变患者的中位OS显著延长（29.6个月 vs 8.4个月），PFS也呈现延长趋势。

BCR/NF-κB通路突变分析

BCL10突变患者缓解率较低（12.5%），而CARD11突变与野生型患者的缓解率无显著差异。MYD88L265P突变患者的缓解率未见显著提升，但当CD79B突变与MYD88突变共存时，治疗反应明显改善。

TCL1A表达的意义

TCL1A高表达患者的ORR显著优于低表达患者（53.6% vs 25.0%），中位PFS更长（5.5个月 vs 2.5个月），OS也呈现延长趋势。在单药治疗组中，TCL1A高表达患者在ORR、PFS和OS方面均表现更好。

MYC/BCL2表达的影响

BCL2高表达患者的ORR更高（57.1% vs 21.4%），中位PFS更长（5.3个月 vs 2.8个月）。双表达（BCL2/MYC）患者的ORR达61.1%，但生存结果与低表达组无显著差异。

研究结论与展望

本研究证实泽布替尼在非GCB DLBCL患者中具有临床疗效，特别是在携带CD79B突变、BCL2/MYC共表达或TCL1A高表达的患者中效果更为显著。这些发现为DLBCL的精准治疗提供了重要依据，提示基于生物标志物的患者筛选可能优化泽布替尼的治疗效果。
然而，本研究存在回顾性设计、样本量有限等局限性，未来需要开展更多随机、前瞻性临床试验来验证这些结论。该研究为开发DLBCL个体化治疗方案奠定了基础，推动了淋巴瘤精准治疗领域的发展。

专家点评

李文瑜教授

医学博士、主任医师、硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院-淋巴瘤科-行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
美国血液协会会员
CACA青年委员会委员
从事肿瘤临床工作20年，长期从事淋巴瘤的诊断治疗，具有丰富的淋巴瘤诊治经验。
开展恶性淋巴瘤发病机制、临床诊断、临床治疗技术等的研究。积极申请科研课题，已经申请到广东省人民医院科研基金及广东省科技计划项目、广东省自然基金及国家自然基金。发表论文20余篇

本研究系统评估了泽布替尼在非生发中心B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤（non-GCB DLBCL）患者中的治疗反应、BCR信号通路相关基因突变的影响及其与抗CD20抗体联合治疗的潜在机制。研究结果显示，与GCB或未分类DLBCL亚型相比，ABC-DLBCL患者的总缓解率（ORR）虽未达到统计学显著性，但呈现升高趋势，该差异可能与样本量较小有关。

CD79B突变在non-GCB DLBCL中较为常见，且多位于ITAM结构域。这些突变通过抑制受体介导的内吞作用，增强细胞表面BCR的表达。与CD79B野生型肿瘤相比，携带CD79B突变的肿瘤对泽布替尼的治疗反应更为频繁，该结果与既往伊布替尼的研究一致。值得注意的是，部分CD79B野生型患者仍对泽布替尼有反应，提示可能存在尚未明确的遗传或非遗传机制导致其对BCR通路存在依赖性。

本研究还发现，单纯MYD88突变并未引起对泽布替尼缓解率的显著差异；然而，当CD79B与MYD88突变共存时，患者对泽布替尼的反应显著改善，表明CD79B突变所致BCR信号通路失调（无论是否伴有MYD88突变）可能增强肿瘤对泽布替尼的敏感性。此外，尽管ABC-DLBCL中NF-κB通路持续活化常与突变相关，但携带CARD11、BCL10或TNFAIP3突变的患者与野生型患者相比，在泽布替尼缓解率上未见显著差异。另一方面，尽管BCL2/MYC共表达在ABC-DLBCL中更为常见，且与R-CHOP方案治疗后不良预后相关，本研究中BCL2高表达和/或BCL2/MYC共表达患者却表现出更高的泽布替尼反应率和更长的生存时间。

研究还发现，TCL1A高表达与DLBCL患者对泽布替尼的更好反应呈正相关。尽管在non-GCB DLBCL中TCL1A高表达通常提示不良预后，但其机制尚未明确。TCL1A作为AKT激酶的共激活因子，参与正常细胞生长和存活信号的传导，其失调可能促进淋巴瘤发生及进展。在non-GCB DLBCL中，慢性BCR信号传导依赖MYD88与持续性BCR之间的致癌串扰，导致肿瘤细胞高度依赖BTK以维持NF-κB通路激活。TCL1A过表达可能通过促进AKT及其下游靶标磷酸化，进而导致NF-κB信号持续活化。靶向抑制AKT上游分子可能逆转这一效应，但仍需进一步研究验证。

综上所述，本研究为泽布替尼在non-GCB DLBCL患者，尤其是携带CD79B突变、BCL2/MYC共表达或TCL1A高表达患者中的临床应用提供了证据支持。这些结果为进一步开发DLBCL精准治疗策略奠定了基础，表明泽布替尼可能在特定non-GCB DLBCL亚群中带来更佳疗效。

参考文献

Liu Y, Ma X, Wu X, et al. Zanubrutinib is effective in non-germinal-center B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma with mutated CD79B, high TCL1A expression, or over-expressed MYC/BCL-2. Leuk Lymphoma. 2024;65(8):1079-1089.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-jj