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冯雅青教授：泽布替尼一线治疗del(17p) CLL/SLL，5年随访数据证实疗效安全双达标

09月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是成人中发病率较高的成熟B细胞恶性肿瘤，疾病进展呈现显著的生物学异质性。由于抑癌基因TP53的功能性缺失，携带del(17p)的CLL/SLL患者通常接受传统化疗方案疗效不佳，临床复发风险高，且总体生存期短。此类高风险CLL/SLL亚型患者亟需更为高效且安全性可控的一线治疗策略。

泽布替尼作为新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，凭借对BTK更强的靶向选择性与抑制活性，目前已在全球多个地区获批包括CLL/SLL在内的多项血液系统肿瘤适应症。SEQUOIA研究C组评估了泽布替尼单药治疗携带del(17p)的初治（TN）CLL/SLL患者的疗效和安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀大同市第三人民医院冯雅青教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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泽布替尼疗效持久且安全，有望成为携带/不携带del(17p) CLL/SLL共选一线方案

SEQUOIA研究是一项随机、开放标签III期临床试验（NCT03336333），其中C组纳入携带del(17p)的TN CLL/SLL患者。入组患者接受泽布替尼160mg口服给药，每日两次（BID），持续给药至其出现疾病进展、不可耐受毒性或研究终止。研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）及安全性。

2018年2月~2019年3月，研究共纳入111例携带del(17p)的TN CLL/SLL患者并接受泽布替尼治疗。入组患者的中位年龄为71岁（范围：42~87岁），其中79例（71%）患者为男性，67例（60%）患者为IGHV未突变，47例（42%）患者同时携带del(17p)与TP53突变。

该研究的中位随访时间为65.8个月，中位PFS未达到，研究者估计的60个月PFS率为72.2%（95%置信区间[CI]：62.4%~79.8%）（图1）。经COVID-19因素校正后的60个月PFS率为73.0%（95%CI：63.3%~80.6%）（图2）。

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图1. SEQUOIA研究C组患者的PFS情况

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图2. SEQUOIA研究C组患者经COVID-19因素校正后的PFS情况

该研究的中位OS同样未达到，研究者估计的60个月OS率为85.1%（95%CI：76.9%~90.6%），经COVID-19因素校正后的60个月OS率为87.0%（95%CI：79.0%~92.1%）。研究的ORR为97.3%，完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）率为18.2%。

截至2024年4月30日，62.2%的入组患者仍在持续接受泽布替尼治疗。而研究中导致治疗中断的最常见原因是不良事件（AE）与疾病进展，分别占17.1%和15.3%。

重点关注的不良事件（AEI）中，任意级别AE包括感染（82%）、出血（60%）、中性粒细胞减少（19%）、高血压（18%）、贫血（9%）、血小板减少（8%）及房颤/房扑（7%）；≥3级AE包括感染（33%）、中性粒细胞减少（16%）、高血压（8%）、出血（6%）、房颤/房扑（5%）及血小板减少（2%）。

从SEQUOIA研究C组的5年随访数据来看，泽布替尼在携带del(17p) CLL/SLL患者的一线治疗中疗效显著，且患者的PFS获益情况与未携带del(17p) CLL/SLL患者（A组）的结果（图3）高度一致。此外，长期随访过程中未发现新的安全风险信号。

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图3. SEQUOIA研究A组患者的PFS情况

综上所述，泽布替尼对携带或不携带del(17p)的CLL/SLL患者而言，均是重要的一线治疗方案。

专家点评

冯雅青

主任医师、血液学硕士、山西医科大学硕士生导师

大同市第三人民医院血液科主任
曾与美国塔弗茨大学新英格兰医学中心研修
山西省医学会血液病学专业委员会副主任委员
中国女医师协会血液专业委员会常委委员
中国女医师协会靶向药物治疗专业委员会常委委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专委会常委委员
北京影像诊疗技术创新联盟-血液病数字诊疗专业委员会常务委员
中国老年学会肿瘤专业委员会淋巴血液委员会执行委员
中国医药教育协会血液专家委员会委员
中国抗癌协会（CACA）血液肿瘤专业委员会骨髓瘤学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会委员
《临床合理诊断与治疗》杂志编委
大同市医学会血液病学专业委员会主任委员
主持山西省科技厅科研项目1项，山西省卫健委科研课题3项，山西省大健康产业科研专项课题1项，第一作者发表SCI论文3篇

冯雅青教授：CLL/SLL是全球常见的成熟B细胞恶性肿瘤之一。在众多影响CLL/SLL患者预后的因素中，del(17p)是学术界公认的不良预后标志之一，该异常通常伴随关键抑癌基因TP53的功能性缺失。携带del(17p)的CLL/SLL患者的疾病进展速度较快，治疗抵抗较强，即使接受强化治疗，仍面临高复发风险和短生存周期的临床结局。

新一代BTK抑制剂泽布替尼的出现，为打破del(17p) CLL/SLL的治疗僵局带来了转机。泽布替尼通过优化分子结构，实现了对BTK更高的靶向选择性与抑制活性，其血浆游离药物浓度能长期维持在有效治疗水平之上，这一特性对克服del(17p)肿瘤细胞的耐药性至关重要。

SEQUOIA研究C组作为全球大规模的del(17p) TN CLL/SLL前瞻性队列，其5年随访结果从多个维度印证了泽布替尼的疗效与安全性优势。

在疗效方面，泽布替尼单药一线治疗del(17p) CLL/SLL患者的长期生存获益明确。该研究的中位PFS与中位OS均未达到，60个月PFS率达72.2%，60个月OS率达85.1%，这意味着超过半数患者在随访5年后仍未出现疾病进展或死亡。值得注意的是，这一疗效与SEQUOIA研究A组的PFS获益情况相似。这表明泽布替尼通过对BTK的持续抑制，改善了del(17p)CLL/SLL患者的预后，有望实现高危与非高危患者疗效同质化的目标。

此外，泽布替尼治疗的缓解深度与广度兼具，覆盖多类高危CLL/SLL人群。从缓解质量来看，泽布替尼的ORR高达97.3%，仅1例CLL/SLL患者出现疾病进展。更重要的是，泽布替尼治疗CLL/SLL的疗效几乎不受其他高危因素影响。该研究中IGHV未突变、del(17p)合并TP53突变的高危亚组患者，仍能达到与整体人群基本一致的缓解水平。

在安全性方面，接受泽布替尼长期治疗的del(17p) CLL/SLL患者未出现新的安全风险信号，且AEI发生率可控，与前期数据一致。研究中≥3级AE均可通过剂量调整或对症治疗控制。

总之，SEQUOIA研究C组5年随访结果为del(17p) CLL/SLL患者带来了长期生存的希望。相信随着临床证据的不断积累，泽布替尼将在CLL/SLL治疗领域发挥更大作用，让更多患者包括高危患者从中获益。

参考文献

[1] Constantine S. Tam, Paolo Ghia, Mazyar Shadman, et al. SEQUOIA 5-year follow-up in arm C: Frontline zanubrutinib monotherapy in patients with del(17p) and treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). EHA Library. 2025; 4160640; PS1565.

责任编辑：Grady
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