导读：世界肺癌大会（WCLC）是全球肺癌领域的“风向标”，每年都会解锁肺癌精准治疗的新密码。2025年WCLC上，SOHO-01研究扩展队列D的探索性分析引发热议[1]——这款名为Sevabertinib（前期研发代号BAY 2927088）的口服HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗中客观缓解率（ORR）达 75%，更首次明确了哪些患者能从治疗中最大获益，为HER2突变NSCLC的精准施治铺就新路径。本文特邀湖南省肿瘤医院邬麟教授、中山大学附属第一医院唐可京教授深度解读。
湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）内科教研室主任，GCP肿瘤专业负责人、胸内二科主任
湖南省肺癌临床医学研究中心主任
湖南省卫生健康高层次人才学科带头人
主持国际、国内多中心临床试验200 余项，主持省部级课题20余项，发表论文200余篇，部分成果发表在Lancet、JAMA、Lancet Oncology、JCO、JTO、Nature Communications、BJC等著名国际期刊。
担任中国抗癌协会(CACA)老年肿瘤专委会副主委，CACA肿瘤内科专委会副主委，中国临床肿瘤学会（CSCO ）老年肿瘤专委会副主委，中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会副主委，CSWOG肺癌专委会候任主委，中国老年保健协会肺癌专委会副主委，中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员，CSCO理事，CACA小细胞肺癌专委会常委、原发灶不明及多原发癌专委会常委，CSCO小细胞肺癌专家委员会常委，罕见肿瘤专家委员会常委，湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长，湖南省抗癌协会肿瘤化疗专委会主委，湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长，湖南省抗癌协会肺癌专委会副主委等多个学术任职。
中山大学附属第一医院
医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
中山一院肺癌MDT首席专家，Ⅲ期肺癌多学科联合规范化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心、肿瘤免疫治疗不良反应MDT团队负责人
美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者
美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家
中国医师协会呼吸医师分会 肺癌工作委员会委员
中国肺癌防治联盟 免疫治疗委员会常委
中国抗癌协会个案管理专业委员会 常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委会 常务委员
广东省医学会呼吸病学分会 副主任委员
广东省医学会临床药学分会 副主任委员
广东省医学会肺部肿瘤学分会 常务委员
广东省临床试验协会（GACT / CTONG）理事
广东省医师协会临床试验专业委员会 副主任委员
广东省医师协会呼吸科医师分会 常务委员，感染与重症专业工作组组长
广东省女医师协会肺癌专业委员会 副主任委员
广东省医疗行业协会肺部肿瘤管理分会 副主任委员
广东省药学会医院药学专业委员会 副主任委员，等
WCLC 2025最新数据：二线治疗疗效亮眼
【研究背景】
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，其中2%~4%的患者会发生HER2突变，这种突变与患者预后不良有关。目前，HER2突变NSCLC的治疗选择仍然有限。因此，临床上迫切需要更多新型药物。Sevabertinib作为一种口服的、可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在临床前模型中显示出对HER2激活突变的有效抑制作用，并已获得美国FDA和中国NMPA的突破性疗法认定，用于经治的不可切除或转移性HER2激活突变NSCLC患者。
【研究方法】
SOHO-01是一项开放标签、多中心的Ⅰ/Ⅱ期研究，研究采用多队列设计（图1），本分析纳入了SOHO-01研究扩展队列D中的43例可评估疗效的HER2突变晚期NSCLC患者。所有患者既往接受过至少一线治疗，但未接受过靶向HER2的治疗，患者接受Sevabertinib 20 mg, BID口服治疗。
【研究结果】
SOHO-01研究扩展队列D共入组了44例患者，其中43例完成基线后肿瘤疗效评估。患者基线特征为：中位年龄62.0岁，女性占65.1%，72.1%为从不吸烟者，46.5%既往接受过＜2线系统治疗。
疗效分析显示：
既往治疗线数：接受＜2线治疗的患者客观缓解率（ORR）更高（75.0% vs 69.6%），中位缓解持续时间（DoR）更长（未达到 vs 5.2个月），中位无进展生存期（PFS）也更长（未达到 vs 6.7个月）。
分子特征：在37例可检测到HER2 ctDNA的患者中，TP53突变是最常见的共突变（35.1%，13/37）。携带HER2 Y772_A775dup（YVMA）插入突变的患者显示出更优疗效，而TP53共突变未显著影响Sevabertinib的疗效。
预后价值：多因素分析提示，TP53状态与HER2 YVMA突变均具有独立预后意义 ——缺乏TP53共突变且携带YVMA变异的患者，其疗效及临床结局与仅接受过1线既往治疗的患者相似。
【研究结论】
该探索性分析提示，接受Sevabertinib治疗的HER2突变NSCLC患者中，既往治疗线数少、携带HER2 YVMA突变、缺乏TP53共突变的患者可能获得更优的疗效。这些结果提示临床应综合考虑患者的临床和分子特征，以识别最可能获益的患者群体。未来需在更大样本中进一步验证这些发现，并探索更优的治疗策略。
ASCO 2025会议回顾：SOHO-01研究队列D关键数据回顾[2]
SOHO-01研究队列D纳入的是既往接受过至少一线系统治疗，但未接受过靶向HER2治疗的晚期NSCLC患者。队列D共入组了81例患者，中位年龄60岁，女性占61.7%，74.1%为从不吸烟者，43.2%的患者既往接受过≥2线系统治疗。截至2024年10月14日、中位随访时间7.3个月时，研究者评估的ORR为59.3%（95% CI 47.8–70.1），疾病控制率（DCR）达84.0%（95% CI 74.1–91.2），其中1例患者达到完全缓解，12个月DoR率为49.3%。基线时患有脑转移的患者ORR 64.7%，具有HER2 TKD突变的患者ORR 65.3%。疗效数据显示，Sevabertinib在经治但未接受过靶向HER2治疗的患者中仍可诱导持久缓解，具有良好的抗肿瘤活性。
在安全性方面，96.7%的患者出现治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的为腹泻（86.4%），多为1-2级，可控可管理。8.3%的患者因TRAE减量，但无患者因腹泻或其他不良事件停药，且未报告间质性肺病病例。整体安全性与既往研究一致，未发现新的安全性信号。
该队列数据进一步支持Sevabertinib在HER2突变晚期NSCLC后线治疗中的临床价值，也为后续开展一线治疗探索提供了坚实基础。基于其良好的疗效与可控的安全性，美国FDA和中国NMPA药品审评中心分别于2024年2月和6月授予Sevabertinib突破性疗法认定，用于治疗接受过系统治疗的不可切除或转移性HER2激活突变NSCLC患者。
专家点评
邬 麟 教授：
HER2突变NSCLC：从“治疗空白”走向“精准靶向”
HER2突变NSCLC一直被认为是肺癌中的“治疗难点”。不同于乳腺癌中的HER2扩增，NSCLC中HER2突变多为激酶结构域插入或点突变，传统抗HER2治疗效果不佳。近年来，随着新型HER2 TKI和抗体偶联药物（ADC）的出现，这一领域正逐步迎来转机。
Sevabertinib作为一种口服、可逆、非共价HER2 TKI，在前期研究中已显示出令人鼓舞的疗效。此次WCLC 2025大会上公布的探索性分析进一步揭示了影响疗效的关键因素，为未来的个体化治疗提供了重要线索。
YVMA突变：疗效预测的“风向标”
HER2 YVMA插入突变是NSCLC中最常见的HER2突变类型，占所有HER2突变的70%以上。此次分析显示，YVMA突变患者在接受Sevabertinib治疗后，ORR、DoR和PFS均优于其他突变亚型。这一发现与既往研究一致，提示YVMA突变可能是Sevabertinib疗效的潜在预测因子。在临床实践中，我们应优先对HER2突变患者进行突变亚型检测，以筛选出最可能获益的患者群体。
TP53共突变：或影响预后而非疗效
TP53共突变是最常见的肿瘤共突变之一，在本研究中占35.1%。虽然TP53共突变通常与较差的预后相关，但此次分析显示其并未显著影响Sevabertinib的疗效。这提示，TP53状态可能更多反映肿瘤生物学行为，而非直接决定靶向治疗反应。
然而，多因素分析表明，YVMA突变和TP53状态可提供独立的预后信息。因此，在评估患者治疗前景时，应综合考虑突变类型与共突变背景。
既往治疗线数：影响疗效的重要临床因素
本研究还发现，接受<2线治疗的患者比接受≥2线治疗的患者疗效更佳，包括更高的ORR、更长的DoR和PFS。这提示我们，Sevabertinib可能更适合在疾病前线使用，以获得更佳疗效。
目前，一线治疗对比Sevabertinib和帕博利珠单抗联合化疗的全球III期SOHO-02研究正在进行中。若该研究取得阳性结果，将有望将Sevabertinib推向一线治疗地位，为HER2突变NSCLC患者带来新的治疗选择。
展望未来，本次WCLC公布的探索性分析为HER2突变NSCLC的个体化治疗提供了重要方向。未来的研究应进一步验证YVMA突变和TP53状态作为疗效预测因子的临床价值，并明确Sevabertinib在一线治疗中的地位，探索与ADC、免疫治疗或其他靶向药物的联合策略，并开发更灵敏的分子检测手段，以优化患者筛选。
HER2突变NSCLC正从“治疗空白”走向“精准靶向”，而Sevabertinib正成为这一进程中的一颗新星。我们期待更多高质量研究的开展，为患者带来更优的治疗选择。
唐可京 教授：
Sevabertinib自问世以来，就因其在HER2突变NSCLC中展现出的优异疗效而备受关注。在临床实践中，我更关注药物“能不能用、好不好用”——也就是疗效可预测性和安全性、耐受性。
二线疗效明确，适合尽早使用
从WCLC 2025报道的数据看，Sevabertinib在二线治疗的表现非常亮眼：ORR达75%，缓解持续时间长，PFS也更长，尤其是对于最常见的HER2 YVMA突变人群，效果更突出。在临床实践中，这给了我们很明确的用药底气——遇到HER2突变患者，尤其是YVMA亚型，二线选择Sevabertinib有充分的依据。
而且，研究显示“接受< 2线治疗的患者疗效更好”，这也是提示HER2突变NSCLC的靶向治疗应该要“前移”，不要等患者经多线治疗后才开始使用Sevabertinib，而是要尽早识别、尽早启动。
用药体验良好，AE管理经验分享
安全性方面，Sevabertinib也很“友好”，多数患者能长期用药，最常见的腹泻、皮疹多为1-2级，少数3级腹泻经处理也能缓解，极少因不良反应停药。应该注意在治疗初期就要做好患者教育（比如清淡饮食、提前准备止泻药），就能更好的管理不良反应。
分子分型助力精准治疗决策
另外，HER2突变的“异质性”一直是治疗难点，不同亚型对TKI反应差异较大。此次研究再次证实YVMA突变患者对Sevabertinib响应较好，但不排除其它突变亚型也能获益，所以别让患者错过最佳治疗选择。虽然TP53共突变不直接影响疗效，但和预后有关，所以制定方案时也应把它考虑进去。
期待一线研究数据，推动治疗前移
目前SOHO-02研究正在探索Sevabertini的一线治疗疗效，期待该研究获得成功，将会改变目前HER2突变NSCLC的一线治疗方案，患者的生存获益和生活质量也会进一步提升。未来期待有更多的研究数据能支撑Sevabertini成为HER2突变NSCLC的核心治疗药物。
[1] WCLC 2025. P3.12.41
[2] ASCO 2025 Abstract 8504
排版编辑：Crystal
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