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从复发难治到一线治疗：贝林妥欧单抗有望重塑儿童B-ALL治疗策略

09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤。尽管化疗等传统治疗已使患儿总体生存率提升至90%左右，但复发风险、长期毒副作用仍是临床亟待突破的难题。免疫治疗的兴起为 B-ALL 治疗提供了新方向。贝林妥欧单抗作为一种双特异性抗体，自2014年美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准其用于成人治疗以来，该药物的适应症不断拓展，2024年6月已覆盖≥1月龄的BCR::ABL阳性CD19+ B-ALL患儿，成为儿童B-ALL治疗的核心药物之一。

近日，发表于Blood Advances杂志的一项综述系统梳理了贝林妥欧单抗在儿童B-ALL治疗中的临床证据。研究证实，这款靶向CD19的创新疗法不仅能显著改善复发/难治性（R/R）患儿的预后，还能作为一线治疗方案降低初治患儿的复发风险，为儿童B-ALL治疗带来革命性变革。

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图1.美国FDA局批准贝林妥欧单抗的时间线

本综述纳入了多项针对儿童B-ALL的关键临床研究，包括Ⅰ/Ⅱ期剂量探索试验、Ⅲ期随机对照试验及拓展性用药研究，涵盖R/R及初治患儿群体。研究主要终点包括完全缓解（CR）率、微小残留病（MRD）阴性率、无事件生存（EFS）率、无病生存（DFS）率及总生存（OS）率，同时评估了药物相关毒性反应。通过系统分析这些研究数据，明确贝林妥欧单抗在不同风险分层儿童B-ALL中的疗效与安全性，并探讨其临床应用前景及待解决问题。

表1. 贝林妥欧单抗在儿童B-ALL患者中的关键性试验

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R/R儿童B-ALL：显著提升缓解率，为移植创造条件

在R/R B-ALL儿童患者的治疗中，多项研究证实贝林妥欧单抗的卓越疗效。一项Ⅰ/Ⅱ期试验中，70例接受推荐剂量（前1周 5μg/m²/天，后续 15μg/m²/天，28天为1周期）的患儿，39%在2个周期内达到CR，其中52%实现MRD阴性（<10⁻⁴），证实了单药治疗的安全性与有效性。

拓展性用药研究RIALTO进一步验证了这一结论。该研究纳入110例<18岁的R/R患儿，结果显示63%的患儿在2个周期内达到CR，83%的缓解患儿实现MRD转阴；且安全性良好，仅1.8%的患儿出现≥3级细胞因子释放综合征（CRS），3.6%出现≥3级神经毒性，远低于传统强化化疗的毒副作用发生率。研究人员指出，该试验中患儿基线肿瘤负荷较低（38%的患儿骨髓原始细胞≥50%，低于Ⅰ/Ⅱ期试验的 74%），可能是缓解率更高的原因之一。

在高危复发患儿中，两项Ⅲ期随机对照试验均提前终止，因中期分析显示贝林妥欧单抗组疗效显著优于化疗组。欧洲一项针对高危首次复发患儿（诊断后<18个月复发或治疗结束后<6个月复发）的研究显示，中位随访22.4个月时，贝林妥欧单抗组EFS率为69%，显著高于化疗组的43%（P<0.001）；且90%的患儿实现MRD阴性，远高于化疗组的54%，89%的患儿成功接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），化疗组仅为70%。中位随访44个月时，贝林妥欧单抗组OS率仍保持优势（HR=0.34）。

美国儿童肿瘤协作组（COG）AALL1331试验则纳入高危/中危复发患儿，结果显示贝林妥欧单抗组2年DFS率为54.4%，OS率为71.3%，分别高于化疗组的39.0%和58.4%；18~30岁青少年及年轻成人（AYA）亚组中，贝林妥欧单抗组2年DFS率和OS率分别达66.7%和66%，显著优于化疗组。

对于低危复发患儿（诊断后≥36个月复发或诱导后MRD<0.1%），AALL1331试验的亚组分析显示，贝林妥欧单抗组4年DFS率为61.2%，OS率为90.4%，虽未达到统计学显著差异，但骨髓受累患儿获益明显，4年OS率达97.1%，显著高于化疗组的84.8%（P=0.02）。值得注意的是，孤立中枢神经系统（CNS）复发患儿在两组中预后均较差，提示贝林妥欧单抗对中枢神经系统病变的疗效有限。

初治儿童B-ALL：纳入一线治疗，降低复发风险

贝林妥欧单抗在初治儿童B-ALL中的应用同样取得突破。针对婴儿KMT2A重排（KMT2Ar）B-ALL（预后极差的亚型）的Ⅱ期研究显示，30例<1岁的患儿在诱导治疗后接受1个周期贝林妥欧单抗治疗，93%实现MRD阴性或低水平MRD；2年DFS率和OS率分别达81.6%和93.3%，远高于历史对照组的49.4%和65.8%。

在儿童NCI标准风险B-ALL（<10岁、诊断时白细胞计数< 50×10³/μL）中，COG AALL1731 Ⅲ期试验提前终止。该试验纳入1440例中高危复发风险患儿，结果显示贝林妥欧单抗联合化疗组3年DFS率为96.0%，显著高于单纯化疗组的87.9%（P<0.001）；中危和高危复发风险亚组均获益，且复发率显著降低（3.3% vs 11.8%）。但与复发患儿类似，贝林妥欧单抗对孤立中枢神经系统复发的预防效果有限，两组发生率分别为1.5%和1.8%。

安全性：毒性谱优于化疗，需关注特定风险

与传统化疗相比，贝林妥欧单抗的毒性反应更可控。常见不良反应为CRS和神经毒性，但≥3级发生率较低：CRS发生率为0.2%~6%，神经毒性为0%~5%，远低于成人患者。值得注意的是，唐氏综合征患儿可能面临更高的癫痫风险，需考虑预防性抗癫痫治疗。

此外，贝林妥欧单抗组严重感染发生率因人群而异：复发患儿中感染风险低于化疗组，但初诊标准风险患儿中，贝林妥欧单抗组≥3级败血症及导管相关感染发生率为14.8%，高于化疗组的5.1%（P<0.001），可能与CD19靶向治疗导致的B细胞耗竭有关。

表2. 儿童试验中贝林妥欧单抗相关毒性的发生率

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结论

贝林妥欧单抗已成为儿童B-ALL治疗的里程碑药物，无论在R/R还是初治患儿中，均能显著提升缓解率、降低复发风险，并减少传统化疗的毒副作用。但目前仍存在待解决的问题：其一，对中枢神经系统病变疗效有限，需探索联合鞘内治疗等优化方案；其二，最佳治疗周期数与给药时机尚未明确，需进一步临床试验验证；其三，需长期随访评估药物对儿童免疫功能及生长发育的远期影响；其四，静脉持续输注的给药方式及药物可及性问题，仍需通过皮下制剂研发、人道主义援助项目等方式改善。

未来，随着联合治疗策略的优化、生物标志物指导下的精准应用及药物可及性的提升，贝林妥欧单抗有望进一步改写儿童B-ALL的治疗格局，为更多患儿带来长期生存的希望。

参考文献

Hall A G, Rau R E. Blinatumomab Use in Pediatric B-ALL: Where are we now?[J]. Blood Advances, 2025.

责任编辑：mathilda
排版编辑：mathilda

09月02日

陈方艳

临武县人民医院 | 肿瘤内科

贝林妥欧单抗有望进一步改写儿童B-ALL的治疗格局

09月02日

纪磊

青岛西海岸新区人民医院 | 呼吸内科

研究主要终点包括完全缓解（CR）率、微小残留病（MRD）阴性率、无事件生存（EFS）率、无病生存（DFS）率及总生存（OS）率，同时评估了药物相关毒性反应。通过系统分析这些研究数据，明确贝林妥欧单抗在不同风险分层儿童B-ALL中的疗效与安全性，并探讨其临床应用前景及待解决问题。