B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗正迎来“免疫时代”的重大变革,其中，贝林妥欧单抗是全球首个且目前唯一获批B-ALL适应症的CD19×CD3双特异性抗体，既往已有研究证实其治疗成人或儿童B-ALL均具有显著疗效优势。近日，发表于ASCO Educational Book的一项综述研究，系统梳理了贝林妥欧单抗在成人、儿童及婴儿B-ALL中的循证学数据，不仅证实其可显著降低复发率、提升长期生存率，更直面药物给药、毒性管理及公平可及性等现实挑战，为优化临床实践、探索未来治疗策略提供了关键指引。
本研究为系统性综述，纳入2008年至2025年全球范围内开展的贝林妥欧单抗相关临床试验（含Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）、真实世界研究及专家共识，按“成人B-ALL”“儿童B-ALL”“婴儿B-ALL” 及“Ph⁺B-ALL”分层分析疗效数据，同时结合美国儿童肿瘤协作组（COG）2021 年机构调查结果（192家机构中150家响应，95%受访者为护士），梳理临床给药、毒性管理及公平可及性等实践挑战，并基于现有证据提出未来研究方向。核心评估指标包括无病生存期（DFS）、总生存期（OS）、MRD阴性率、复发率及不良事件发生率。
贝林妥欧单抗在各人群中的疗效突破
成人B-ALL：MRD阳性与阴性患者均获益，Ph⁺亚群实现“化疗减量”
MRD阳性患者：BLAST试验纳入144例MRD≥0.1%的成人B-ALL患者，接受1~4周期贝林妥欧单抗治疗后，78%患者实现MRD转阴；其中首次CR（CR1）患者中位OS达41.2个月，36例MRD转阴且未接受造血干细胞移植（HSCT）的患者中，7例随访5年仍维持缓解，推动2018年FDA适应症拓展。
MRD阴性患者：Ⅲ期E1910试验将30~70岁MRD阴性Ph⁻成人B-ALL患者随机分至“标准巩固化疗”组与“化疗+ 4周期贝林妥欧单抗”组，中期分析显示联合组3年OS率（85% vs 68%）、RFS率（80% vs 64%）显著更高，试验提前终止随机化。亚组分析证实，无论年龄、分子风险分层或是否接受HSCT，贝林妥欧单抗均能带来获益，2024年FDA据此批准其用于所有成人B-ALL巩固治疗。
Ph⁺患者：GIMEMA LAL216（D-ALBA）试验纳入63例新诊断Ph⁺成人B-ALL患者（中位年龄54岁），采用“地塞米松+达沙替尼诱导+2~4周期贝林妥欧单抗联合达沙替尼”方案，53 个月DFS率、OS率分别达75.8%、80.7%；29例分子学缓解后仅接受达沙替尼维持且未行HSCT的患者，4年随访时28例仍处于缓解状态。另有单中心Ⅱ期试验显示，贝林妥欧单抗联合泊那替尼（可抑制T315I耐药突变），分子学缓解率优异，进一步挑战了HSCT在Ph⁺B-ALL中的“标准地位”。
儿童B-ALL：标准风险组复发率骤降，高危组亦可获益
标准风险（SR）患者：Ⅲ期AALL1731试验纳入1440例10岁以下、诊断时白细胞计数（WBC）<50×10⁹/L的儿童SR B-ALL患者，随机分至“标准化疗”组与“化疗+ 2周期贝林妥欧单抗”组。中位随访2.5年时，联合组3年DFS率达96.0%（化疗组 87.9%），复发率从11.8%降至3.3%；其中平均风险（SR-Avg）患者DFS率97.5%（化疗组 90.2%），高风险（SR-High）患者DFS率94.1%（化疗组 84.8%），且所有细胞遗传学、种族、MRD状态亚群均获益。需注意的是，贝林妥欧单抗对孤立中枢神经系统（CNS）复发无改善作用，与其血脑屏障穿透性有限相关。
高危（HR）患者：目前尚无直接对比试验，但基于HR儿童与AALL1731中SR-High儿童、E1910中年轻成人的治疗策略及预后相似性，临床普遍认为HR儿童B-ALL患者可从贝林妥欧单抗中获益，指南已推荐其纳入治疗方案。
婴儿B-ALL：破解KMT2A重排“难治困局”
婴儿B-ALL中约80%存在KMT2A基因重排（KMT2Ar），传统化疗的2年DFS率仅49.4%、OS率65.8%。国际多中心Ⅱ期试验纳入30例<1岁的新诊断KMT2Ar婴儿B-ALL患者，在Interfant-06化疗方案基础上，于诱导后添加1周期28天贝林妥欧单抗（仅纳入骨髓原始细胞<25%的患者），结果显示2年DFS率、OS率分别提升至81.6%、93.3%，复发累积发生率降至13%，且无CD19丢失或谱系转换，无治疗相关不良事件，目前贝林妥欧单抗已成为该人群标准治疗。
临床实践挑战：给药、毒性与可及性的多重难题
给药与护理：流程不统一增加患者负担
住院观察时长：FDA推荐MRD阴性B-ALL患者首次使用贝林妥欧单抗时至少监测72小时，但COG机构调查显示，实际住院观察时长1~9天不等，仅1/3机构遵循72小时标准。过长住院不仅增加医疗资源消耗，还导致患者家庭面临交通、误工、儿童保育等额外负担，且提升院内感染风险（如中心静脉导管相关血流感染）。
输液装置与频率：目前临床使用的贝林妥欧单抗输液袋规格包括24小时、48小时、72小时、96小时及7天（168小时），72小时和96小时袋为试验常用类型，7天袋虽能减少输液袋更换频率（降低感染风险及门诊次数），但因输注速率低，部分医护人员对其安全性存疑。仅34%机构可提供居家护理，多数患者需反复往返医院更换输液袋，增加经济与时间成本。
操作细节争议：药物说明书与试验方案均建议避免输液过程中冲管，但临床中因给药支持治疗、导管维护等需求常需冲管，3mL冲管液会导致贝林妥欧单抗短时间内大量注入（常规输注速率5mL/h），引发患者不适；此外，输液泵空气报警、管路泄漏等问题频发，部分机构为减少中断，甚至违规关闭空气报警或移除密闭式输液装置。
毒性管理：低级别与长期毒性认知不足
细胞因子释放综合征（CRS）与神经毒性：临床试验中多聚焦≥3级毒性（如AALL1731中CRS发生率低），但真实世界中1~2级CRS（如孤立发热）、1~2级神经毒性（如头痛、疲劳）更常见，且缺乏统一管理指南——部分机构仅观察，部分机构使用广谱抗生素或延长住院，增加不必要医疗干预。2024年FDA更新说明书，建议儿童出现2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）时中断输注，此前标准为≥3级，凸显低级别毒性管理的紧迫性。
低丙种球蛋白血症：贝林妥欧单抗导致的B细胞耗竭会引发低丙种球蛋白血症，成人研究显示其可持续至治疗后1年，但儿童人群数据缺失，且临床监测免疫球蛋白（IgG）水平、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）补充的时机与标准差异大，部分机构因成本或政策限制，IVIG可及性低，可能增加感染风险（AALL1731 中观察到感染事件增多趋势）。
公平可及性：社会经济因素加剧治疗差距
研究显示，经济稳定性差、交通不便、社会支持不足的患者，更难完成贝林妥欧单抗治疗——如农村患者因居家护理资源匮乏，需频繁长途往返医院；低收入家庭可能因误工、交通费用放弃治疗。此外，青少年及年轻成人（AYA）、少数族裔、语言障碍患者也面临更高的治疗中断风险，需针对性干预。
表1.贝林妥欧单抗的特殊注意事项
未来优化方向：从治疗方案到护理模式的全面升级
化疗减量与联合策略
现有试验多将贝林妥欧单抗添加至标准化疗中，未来方向为“以贝林妥欧单抗为核心的低强度/无化疗方案”：
英国UKALL研究显示，对标准化疗不耐受的儿童B-ALL患者，用贝林妥欧单抗替代部分化疗后，预后与完成标准化疗患者相当；对中等风险KMT2Ar婴儿，用1周期贝林妥欧单抗替代2个高强度化疗模块，仍实现优异疗效。
成人研究中，贝林妥欧单抗联合CD22靶向抗体药物偶联物奥加伊妥珠单抗的无化疗方案，在Ph⁻老年B-ALL患者中实现94% MRD阴性率、5年OS率46%，为不耐受化疗人群提供新选择。
给药方式革新
皮下注射（SQ）制剂：Ⅰ期试验在复发/难治成人B-ALL中测试两种SQ方案（低剂量组：首周250mg/天，后续3天/周500mg/天；高剂量组：首周500mg/天，后续3天/周1000mg/天），CR率分别为85.7%（12/14）、92.3%（12/13），多数为MRD阴性CR，虽≥3级CRS（23%）与神经毒性（34.6%）较常见，但经剂量调整后可控制，目前儿童SQ制剂试验正在研发中，有望替代静脉持续输注，提升便利性。
短疗程方案：回顾性研究显示，儿童复发/难治B-ALL患者接受6~10天贝林妥欧单抗治疗，与28天标准疗程疗效相当；另有研究发现，治疗第15天时，大部分将实现MRD阴性CR的患者已达目标，且28天持续输注可能导致T细胞耗竭（影响疗效），短疗程联合治疗间歇期或可解决这一问题，相关前瞻性试验正在开展。
毒性与护理标准化
需开展专项研究明确低丙种球蛋白血症的持续时间（尤其儿童）、IVIG补充的最佳时机，以及1~2级CRS/神经毒性的管理流程；COG已制定贝林妥欧单抗给药FAQ手册（含冲管、报警处理等细节），未来需推广至全球机构，同时建立“中心化咨询模型”——由经验丰富的中心为新开展贝林妥欧单抗治疗的机构提供指导，统一操作标准。
公平可及性提升
建议通过肿瘤登记系统追踪符合贝林妥欧单抗适应症的患者，识别治疗中断高风险人群（如低收入、农村患者），提供针对性支持（如交通补贴、居家护理资源对接）；同时在临床试验中前瞻性收集患者报告结局（如生活质量、经济负担），确保治疗优化兼顾疗效与可及性。
结论
贝林妥欧单抗已彻底改变B-ALL治疗格局，在成人、儿童及婴儿患者中均实现“提升缓解率、降低复发率”的核心目标，尤其为化疗不耐受人群（如老年、婴儿）提供了低毒性治疗选择。然而，临床实践中仍面临给药流程不统一、低级别毒性管理缺乏指南、部分患者可及性不足等挑战，需通过标准化护理流程、研发皮下注射及短疗程制剂、完善支持性护理政策等方式解决。
未来研究应聚焦三大方向：一是明确不同人群的最佳化疗减量方案，在维持疗效的同时降低毒性；二是优化给药方式，提升患者便利性与治疗依从性；三是建立公平的治疗可及性体系，确保所有潜在获益患者均能获得治疗。随着这些问题的逐步解决，贝林妥欧单抗将进一步推动B-ALL治疗向“精准、低毒、可及”的目标迈进。
Zupanec S, Beauchemin M, Rau R E. Navigating B-ALL in the Era of Blinatumomab[J]. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 2025, 45(3): e472778.
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