编译：肿瘤资讯
在亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，表皮生长因子受体（EGFR）的突变率高达40-60%[1-3]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的问世，极大地改变了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗模式[4-6]。以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI，作为一线治疗方案，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）[7-9]。然而，获得性耐药的出现仍是不可避免的临床挑战，限制了患者的长期获益[10]。当前，应对奥希替尼耐药的研发方向主要包括开发第四代EGFR-TKI、EGFR-MET双特异性抗体，以及探索创新的联合治疗方案[11]。在这些新兴疗法中，抗体药物偶联物（ADC）作为一种新型的靶向治疗药物，为攻克三代TKI耐药难题带来了新的曙光，有望重塑耐药后的治疗格局。基于此，本文旨在结合最新的专家共识与前沿研究进展，系统性地探讨EGFR-TKI耐药后的ADC的临床应用价值。
ADC药物概述
ADC药物是一种精密的靶向治疗制剂，它由三部分构成：一个能特异性识别人类肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体、一个高活性的小分子细胞毒性药物（即“有效载荷”）以及一个将两者稳定连接在一起的连接子（图1）。其作用机制如同“生物导弹”：单克隆抗体部分负责精准“导航”，将药物导向并结合至癌细胞表面的特定靶点；随后，癌细胞会将ADC复合物内吞，并在溶酶体内通过连接子的断裂释放出高活性的细胞毒性药物，从而在肿瘤内部实现“精准爆破”[12]。
这种设计赋予了ADC药物高靶向性和强杀伤力的双重优势。此外，一些先进的ADC药物（如德曲妥珠单抗）还具有强大的“旁观者效应”，即释放的细胞毒性药物可以穿透细胞膜，杀伤邻近的不表达靶点抗原的肿瘤细胞，从而克服肿瘤异质性[13]。这使其成为极具潜力的抗癌“魔法子弹”。
重塑TKI耐药后治疗格局的ADC药物
在三代EGFR-TKI耐药后，多种复杂的耐药机制被揭示，包括EGFR通路依赖的“靶内耐药”（如C797S突变）和旁路激活等“靶外耐药”机制（如MET或HER2扩增）[14, 15]。ADC通过攻击耐药后异常激活的旁路信号通路上的靶点，来绕开EGFR通路的限制[16]。
靶向HER2的ADC药物：德曲妥珠单抗 (T-DXd)
HER2（人表皮生长因子受体2）扩增或突变是EGFR-TKI耐药的机制之一[17]。HER2与HER3的异二聚化可以持续激活下游信号通路，导致对EGFR抑制剂的耐药[13]。T-DXd是一种靶向HER2的ADC药物。在关键的II期临床研究DESTINY-Lung02中，T-DXd用于治疗既往接受过系统治疗的HER2突变不可切除或转移性NSCLC患者。研究结果显示，接受德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg 治疗的 HER2 突变转移性 NSCLC 患者，经盲法独立中心审查（BICR）确认的客观缓解率（cORR）分别为 50.0% 和 56.0%，中位缓解持续时间（DoR）分别为 12.6 和 12.2 个月，中位无进展生存期（PFS）分别为 10.0 和 12.9 个月，中位总生存期（OS）分别为 19.0 和 17.3 个月[18]。
在安全性方面，5.4和6.4 mg/kg组分别有40/101例（39.6%）和30/50例（60.0%）患者发生≥ 3级药物相关治疗期间出现的不良事件 (TEAE)，其中最常见的不良事件为恶心（发生率分别为67.3% [68/101] 和 82.0% [41/50]）。经独立委员会裁定的药物相关间质性肺疾病 (ILD) 的发生率分别为14.9% (15/101) 和 32.0% (16/50)，大部分为1级或2级；每个治疗组各有1例5级事件发生[18]。
靶向TROP-2的ADC药物：德达博妥单抗 (Dato-DXd)
TROP-2（滋养层细胞表面抗原2）是在包括NSCLC在内的多种实体瘤中广泛高表达的蛋白。Dato-DXd 是一种以TROP-2为靶点的ADC药物。全球多中心的III期注册临床研究TROPION-Lung01纳入既往经治的伴或不伴可靶向基因改变（AGA）的局部晚期/转移性 NSCLC 患者，评估 Dato-DXd（6 mg/kg Q3W）单药治疗对比多西他赛的疗效和安全性。结果显示，与多西他赛组相比，Dato-DXd组显著改善了患者的PFS[12]。II期研究TROPION-Lung05则专门评估了Dato-DXd在经靶向治疗和化疗后进展的、携带AGA的晚期NSCLC患者中的疗效。在EGFR突变亚组中，确认的ORR为43.6%，mPFS达到5.8个月，既往接受过奥希替尼治疗的 EGFR 突变或 T790M 突变患者的 ORR 可达 49.1%进一步证实了其治疗潜力[19]。
在安全性方面，TROPION-Lung05研究中，28.5%的患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。 最常见的TRAE为口腔炎（56.2%; ≥3级：9.5%）。 5例（3.6%）患者发生治疗相关间质性肺病/肺炎，1例（0.7%）为5级事件[19]。
靶向TROP-2的ADC药物：芦康沙妥珠单抗 (Sac-TMT)
OptiTROP-Lung03研究是一项开放标签、随机、多中心注册研究，旨在评估芦康沙妥珠单抗对比多西他赛在经EGFR-TKI和含铂化疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，经BIRC评估，芦康沙妥珠单抗组ORR达45.1%，显著高于多西他赛组的15.6%。疾病控制率（DCR）方面，芦康沙妥珠单抗组为82.4%，多西他赛组为60.0%。BIRC评估的mPFS分别是6.9个月和2.8个月。校正后，多西他赛组的mOS为9.3个月，芦康沙妥珠单抗组仍未达到；12个月OS率芦康沙妥珠单抗组为72.8%，多西他赛组为43.2%[20]。
安全性方面，治疗暴露的中位持续时间芦康沙妥珠单抗组为5.0个月，多西他赛组为2.8个月。芦康沙妥珠单抗组3级及以上TRAEs和严重TRAEs的发生率均低于多西他赛组。芦康沙妥珠单抗组无TRAEs导致停药和死亡的患者，且未报告间质性肺病[20]。
靶向HER3的ADC药物：Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)
HER3（人表皮生长因子受体3）在EGFR突变NSCLC中普遍表达，并与TKI耐药密切相关[16][21]。Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 是一种靶向HER3的ADC药物。关键的II期研究HERTHENA-Lung01评估了HER3-DXd在接受过EGFR-TKI和铂类化疗的EGFR突变NSCLC患者中的疗效。研究结果显示，ORR为29.8%，mPFS为5.5个月，mOS为11.9个月[22]。HER3-DXd的安全性特征可管理且可耐受，与既往观察结果一致。这些发现表明，HER3-DXd对于经多线治疗的EGFR突变NSCLC患者是一种有潜力的治疗选择。
结论与展望
ADC药物的崛起，为三代EGFR-TKI耐药后的NSCLC患者提供了强有力的治疗新选择[11]。无论是通过靶向HER2、TROP-2还是HER3，ADC药物都在临床研究中展现了令人鼓舞的疗效，真正意义上重塑了耐药后的治疗格局。然而，ADC药物的应用仍面临挑战，如如何通过生物标志物（如靶点表达水平）精准筛选获益人群、优化给药剂量以平衡疗效与毒性（如间质性肺病等）、以及探索ADC药物与其他疗法（如免疫治疗、新型TKI）的联合应用策略等。随着对耐药机制理解的不断深入和更多临床研究的开展，我们有理由相信，以ADC为代表的“魔法子弹”将在未来的肺癌精准治疗领域扮演越来越重要的角色，为更多患者带来生存希望。
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽
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