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不止于缓解！CAR-T与双抗引领MM治疗迈向持续MRD阴性新时代

08月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）因其固有的异质性与高复发风险，临床治疗面临严峻挑战。近年来，以CAR-T细胞疗法与双特异性抗体为代表的免疫疗法正推动MM治疗范式发生深刻变革。一篇系统性综述阐明，当代MM的治疗目标已转向实现并维持微小残留病（MRD）阴性。CAR-T疗法以高达80.8%的12个月持续MRD阴性率展现了深度缓解的潜力，而双特异性抗体则凭借“即用型”优势迅速成为临床重要选择，二者共同引领MM治疗迈向追求持久缓解的新纪元。

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治疗目标再定义：从临床缓解迈向持续MRD阴性时代

MM作为一种克隆性浆细胞异常增殖的血液系统恶性肿瘤，其治疗在过去二十年取得了长足进步。然而，蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）及自体干细胞移植（ASCT）等标准疗法，虽能显著改善患者预后，却难以根除疾病。究其原因，主要在于MM复杂的生物学特性，包括肿瘤细胞的克隆异质性与持续进化、骨髓微环境（BMM）的滋养与庇护，以及肿瘤细胞多样的免疫逃逸机制。这些因素共同作用，导致多数患者在经历多线治疗后，缓解期逐渐缩短，最终进展为复发/难治性MM（RRMM）^{[1, 2]}（图1）。

图1 MM中免疫微环境的依赖性与持续演变

在此背景下，MM的治疗理念正经历一场关键转变。临床终点不再局限于传统的客观缓解，而是提升至追求更高质量的深度缓解，其核心标志便是实现并长期维持MRD阴性。MRD是指治疗后体内残留的、常规形态学方法无法检出的少量肿瘤细胞。大量循证医学证据表明，MRD状态是评估MM患者预后的关键独立指标，达到MRD阴性与更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）密切相关^{[3, 4]}。因此，能够高效清除肿瘤细胞、重建机体免疫监视功能，从而实现持续MRD阴性的新型疗法，已成为当前MM领域的研究焦点。

CAR-T细胞疗法：一次性输注，开启深度持久缓解新篇章

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是MM免疫治疗领域的重大突破。该技术通过基因工程手段，在患者自体T细胞表面表达能特异性识别骨髓瘤细胞表面抗原（如BCMA）的CAR，从而将T细胞改造为精准的“肿瘤杀伤武器”。

CAR-T疗法的独特优势在于其“活体药物”的属性。回输后，CAR-T细胞在体内能自主扩增，形成一支持久的免疫效应军团，对肿瘤细胞发起持续攻击。同时，CAR-T疗法还能够调节肿瘤免疫微环境，促进宿主内源性免疫功能的恢复^[5]。理论上，部分CAR-T细胞可分化为记忆T细胞，具备长期免疫监视的潜力，以防止疾病复发。

临床研究数据充分印证了CAR-T疗法的治疗潜力。以全人源BCMA CAR-T产品eque-cel (CT103A)为例，FUMANBA-1研究结果显示，在经多线治疗的RRMM患者中，其MRD阴性率高达94.2%，并且在输注12个月后，仍有80.8%的患者维持MRD阴性状态^[6]。这种前所未有的深度与持久缓解，为RRMM患者带来了新的希望。

双特异性抗体崭露锋芒：“即用型”疗法改写RRMM治疗现状

与CAR-T疗法相辅相成，双特异性抗体（BsAb），特别是双特异性T细胞衔接器（BiTEs），作为一种“即用型”（off-the-shelf）的免疫疗法，正迅速崛起，为MM治疗提供了更便捷、高效的新选择。

这类抗体药物具有两个不同的抗原结合域，一端靶向T细胞表面的CD3分子，另一端靶向骨髓瘤细胞表面的特异性抗原（如BCMA或GPRC5D）。通过这种“桥梁”作用，双特异性抗体能有效将T细胞招募至肿瘤细胞周围，并直接激活其杀伤功能^[7]。其主要特点包括：

便捷性与可及性：作为标准化生产的药物，双特异性抗体无需个体化制备，可随时用于符合条件的患者，显著缩短了从诊断到治疗的时间。
灵活的治疗管理：需重复给药的特性也赋予了临床医生根据患者反应和耐受性调整治疗方案的灵活性。

近年来，多款靶向BCMA或GPRC5D的双特异性抗体在RRMM患者中展现了确切的疗效和可控的安全性，并相继获得全球主要药品监管机构的批准。靶向BCMA×CD3的特立妥单抗（Teclistamab）与埃纳妥单抗（Elranatamab），以及靶向GPRC5D×CD3的塔奎妥单抗（Talquetamab），均已在中国获批上市，用于后线RRMM患者的治疗，极大地丰富了临床的治疗武器库。

编者按：优化免疫治疗序列，探索MM治疗新格局

CAR-T细胞疗法与双特异性抗体均是MM免疫治疗领域的革命性进展，二者各具特色，共同推动着MM向“慢性病化”管理甚至功能性治愈的目标迈进。CAR-T疗法以其一次性治疗可能带来长期深度缓解的潜力，为患者提供了治愈的希望；而双特异性抗体则凭借其“即用型”的优势和已证实的疗效，成为应对RRMM的重要基石。

尽管成就斐然，免疫治疗仍面临抗原逃逸、免疫抑制微环境、毒副作用管理以及药物可及性等挑战。未来的发展方向将是多元且精准的：

治疗线前移：探索免疫疗法在更早期治疗阶段（包括新诊断高危MM患者）的应用价值。
新靶点开发与联合应用：靶向GPRC5D等新靶点的药物已取得成功，而双靶点CAR-T或不同机制药物的联合，有望克服耐药、协同增效。
技术优化： “现货型”同种异体CAR-T的研发，旨在降低成本、提高可及性，使更多患者获益。

对于临床实践而言，如何在不同特征的患者中选择最合适的免疫疗法、确定最佳治疗时机以及探索序贯或联合治疗的最优模式，将是个体化精准医疗时代的核心议题。毫无疑问，一个由CAR-T与双特异性抗体共同引领的MM治疗新时代已经到来。

参考文献

[1] Chim CS, Kumar SK, Orlowski RZ, Cook G, Richardson PG, Gertz MA, et al. Management of relapsed and refractory multiple myeloma: novel agents, antibodies, immunotherapies and beyond. Leukemia 2018;32:252-262.
[2] Raab MS, Zamagni E, Manier S, Rodriguez-Otero P, Schjesvold E, Broijl A. Difficult-to-treat patients with relapsed/refractory multiple myeloma: A review of clinical trial results. EJHaem 2023;4:1117-1131.
[3] Munshi NC, Avet-Loiseau H, Anderson KC, Neri P, Paiva B, Samur M, et al. A large meta-analysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma. Blood Adv 2020;4:5988-5999.
[4] Paiva B, Zherniakova A, Nuñez-Córdoba JM, Rodriguez-Otero P, Shi Q, Munshi NC, et al. Impact of treatment effect on MRD and PFS: an aggregate data analysis from randomized clinical trials in multiple myeloma. Blood Adv 2024;8:219-223.
[5] Manier S, Ingegnere T, Escure G, Prodhomme C, Nudel M, Mitra S, et al. Current state and next-generation CAR-T cells in multiple myeloma. Blood Rev 2022;54:100929.
[6] Li CR, Qiu LG, Wang D, Song YP, Huang H, Li JY, et al. Efficacy outcomes and characteristics of patients with multiple myeloma (MM) who achieved sustained minimal residual disease negativity after treatment with equecabtagene autoleucel (Eque-cel, CT103A) in fumanba-1. Blood 2023;142(Supplement 1):761.
[7] Cho SF, Yeh TJ, Anderson KC, Tai YT. Bispecific antibodies in multiple myeloma treatment: A journey in progress. Front Oncol 2022;12:1032775.责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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