在过去半个世纪中，骨髓肿瘤的分类体系经历了从形态学到分子生物学的深刻变革，持续影响着临床诊断、预后判断及治疗策略的制定。近期，美国麻省大学陈医学院的Shyam A. Patel教授与罗彻斯特大学医学中心的John M. Bennett教授（1976年FAB分型创始人之一）在Leukemia杂志发表综述，系统梳理了自1976年法美英（FAB）分型至今的分类学演进史[1]。该综述指出，随着二代测序技术的广泛应用，整合了基因组学信息的2022年WHO和ICC新版分型，正推动诊疗模式从依赖传统形态学向精准分子分型转变，为实现基于突变的个体化治疗奠定了坚实基础。
形态学奠定基石：FAB分类如何开启骨髓肿瘤诊疗的第一个时代？
在1976年之前，急性白血病的诊断缺乏统一标准，很大程度上依赖于个案描述。为解决这一困境，一个由七位血液病理学家组成的法美英（FAB）协作组，通过对大量骨髓及外周血涂片的共识性评估，首次建立了基于细胞形态学和细胞化学的急性白血病分类系统[2]。该系统利用髓过氧化物酶（MPO）等细胞化学染色区分细胞来源，并开创性地将原始细胞比例作为诊断的核心指标，最初以50%作为诊断急性髓系白血病（AML）的界限。
1982年，FAB分型得到进一步完善，不仅将AML的诊断阈值从50%下调至30%，还正式提出了骨髓增生异常综合征（MDS）的分类标准，涵盖了难治性贫血（RA）、原始细胞过多性难治性贫血（RAEB）等亚型[3]。FAB分型的建立，是骨髓肿瘤诊断史上的一个里程碑，以“所见即所得”的形态学为基础，为临床提供了首个通用、规范的诊断语言，深刻影响了后续数十年的临床实践与研究。
迈向生物学本质：WHO分型如何整合遗传学信息重绘诊断版图？
随着对疾病生物学本质认识的深化，世界卫生组织（WHO）主导的分类体系开始崭露头角，其最大的变革在于不再局限于形态学描述，而是将细胞遗传学与分子生物学特征逐步纳入诊断框架。
一个标志性的变化是AML诊断阈值的再度下调。WHO分类认识到，部分携带特定遗传学异常（如t(8;21)、inv(16)）的患者，即便原始细胞比例未及30%，其临床生物学行为和治疗反应也与典型AML高度一致。因此，WHO将AML的诊断阈值降至20%，并确立了一项重要原则：只要存在特定的重现性遗传学异常，无论原始细胞比例多少，均可直接诊断AML[4]。2016年第四版修订的WHO分型，更是将基因组学的重要性提到了前所未有的高度，标志着骨髓肿瘤分类正式迈入分子时代[5]。
基因突变定义疾病：2022年新版分型如何颠覆MDS/AML临床实践？
在人类基因组计划及癌症基因组图谱（TCGA）等项目的推动下，AML等疾病的基因全景得以清晰呈现[6]。以此为基础，2022年发布的国际共识分类（ICC）和第五版WHO分类，共同确立了一个核心思想：在疾病定义中，基因突变的权重已超越传统的原始细胞计数[1, 7]。这一转变对临床实践产生了深远影响。
首先，新版分型正式引入并确立了从“癌前病变”到恶性肿瘤的疾病连续谱。文章将“克隆性造血（CH）”的发生类比为细胞层面的“达尔文进化”：造血干细胞在增龄过程中会持续累积基因突变，其中携带“优势突变”（如DNMT3A、TET2）的克隆会不断扩张，最终演变为恶性肿瘤[8, 9]。基于此，意义未明的克隆性造血（CHIP）和意义未明的克隆性血细胞减少（CCUS）被正式纳入分类体系，体现了对疾病发生发展全过程的深刻理解。
其次，新版分型基于基因信息对关键诊断类别进行了重塑与创新，直接影响治疗决策。
创立“MDS/AML”新类别：针对骨髓原始细胞在10-19%的“灰色地带”，新分型设立了“MDS/AML”这一过渡类别。此举承认了MDS与AML在生物学上的连续性，为临床用药和医保支付提供了更合理的依据。例如，过去仅批准用于AML的靶向药物（如维奈克拉、IDH抑制剂），如今可以更顺畅地应用于这部分具有明确治疗靶点的患者[10, 11]。
以基因为核心的疾病命名：新分型中出现了诸如“伴SF3B1突变的MDS”、“伴TP53突变的MDS/AML”等以基因为核心的疾病亚型。这使得预后评估更为精准，同时也为靶向治疗和临床试验入组提供了清晰指引。例如，携带TP53突变的患者可被快速识别为高危人群，从而优先考虑新药临床试验等更积极的治疗策略[12, 13]。
编者按：从“形态艺术”到“分子科学”，多组学时代将描绘怎样的未来蓝图？
这篇综述清晰地展示了骨髓肿瘤诊疗理念的演变：从一门依赖经验和形态观察的“艺术”，转变为一门基于基因证据的精确“科学”。2022年新版分型的发布，要求临床实践做出相应调整，快速、全面的二代测序（NGS）检测正成为新诊断患者的标准化流程，其结果的获取速度与解读能力，将直接影响一线治疗方案的选择。
展望未来，随着单细胞测序、多组学（表观遗传学、转录组学等）技术的成熟，对肿瘤异质性、克隆演化及白血病干细胞（LSC）生物学的理解将达到新的深度[14, 15]。未来的分类系统或许能够整合这些信息，实现对每一位患者疾病状态的超精细刻画。诚然，任何分类标准都应作为临床决策的辅助工具而非绝对准则，综合性的临床判断始终至关重要。但一个以基因为导航，以精准治疗为目标的骨髓肿瘤诊疗新时代，已然来临。
[1] Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36:1703-19.
[2] Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the Classification of the Acute Leukemia. Br J Haematol. 1976;33:451-58.
[3] Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1982;51:189-99.
[4] Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood. 2002;100:2292-302.
[5] Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127:2391-405.
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[13] Patel SA. Managing the unmanageable: evidence-driven approaches to real-world patient prototypes of TP53-mutant myelodysplastic neoplasms and acute myeloid leukemia. Leukemia. 2024;38:2544-51.
[14] Gerber JM, Smith BD, Ngwang B, et al. A clinically relevant population of leukemic CD34(+)CD38(-) cells in acute myeloid leukemia. Blood. 2012;119:3571-7.
[15] Granja JM, Klemm S, McGinnis LM, et al. Single-cell multiomic analysis identifies regulatory programs in mixed-phenotype acute leukemia. Nat Biotechnol. 2019;37:1458-65.
排版编辑：Ashelin
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