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刘庭波教授：疗效惊艳，安全性可控！泽布替尼联合奥妥珠单抗或可成为老年MCL患者一线治疗新曙光

2025年09月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚型，其发病率随年龄增长而增加。老年MCL患者对传统化疗方案的耐受性较差，相对安全、有效的无化疗治疗方案仍需进一步研究探索。在2024年第66届美国血液学年会（ASH）上报告了一项泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZG）一线治疗老年MCL患者的临床研究。研究结果提示，ZG方案在老年MCL患者中展现出良好的疗效和可控的安全性。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院刘庭波教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

老年MCL患者化疗困境的新希望：II期临床试验揭示ZG方案临床潜力

该研究是一项开放标签、多中心、单臂II期临床试验（ChiCTR2300071433），旨在探讨ZG方案作为新诊断老年MCL患者一线诱导及维持治疗的疗效和安全性。研究严格定义了入排标准：纳入新诊断、经病理学确诊的MCL老年患者（年龄≥65岁），并排除母细胞/多形性组织学类型（这些亚型通常侵袭性更强，对靶向治疗反应较差）。在诱导治疗阶段，入组患者接受奥妥珠单抗静脉输注（第1周期的第1、8、15天以及第2-4周期的第1天，4周为一个周期，每次固定剂量1000mg），同时联合泽布替尼口服给药（从第2周期开始，以避免初始周期中潜在的药物相互作用或叠加不良反应，每天两次，每次160mg，可空腹或随餐服用）。治疗后进行规范化的疗效评估：达到完全缓解（CR）的患者随后进入泽布替尼单药维持治疗（继续160mg每日两次）；达到部分缓解（PR）的患者需另外接受2个周期的奥妥珠单抗强化治疗（每周期第1天1000mg），之后再转为泽布替尼维持治疗。泽布替尼的维持治疗持续至入组患者出现疾病进展（依据Lugano标准评估）、出现不可接受的毒性反应（如≥3级非血液学毒性或4级血液学毒性经支持治疗无法改善）或任何其他原因导致的治疗终止。研究的主要终点是完全缓解率（CRR），由独立影像学委员会结合PET/CT和骨髓活检结果进行判定；次要终点包括总缓解率（ORR，即CR+PR之和）、总生存期（OS，定义为从首次给药至任何原因死亡的时间）、无进展生存期（PFS，定义为从首次给药至疾病进展或死亡的时间）以及安全性（依据CTCAE 5.0版分级，重点关注出血、房颤、感染及血细胞减少等老年患者易发事件）。

100%ORR和低级别AEs：ZG方案高效低毒

该研究共入组19例符合标准的初治老年MCL患者，中位年龄为72岁（范围65～84岁），男性占多数（约73.7%），体现了MCL的性别分布特点。基线特征方面，其中14例患者（73.7%）存在骨髓受累（通过流式细胞术或活检证实），提示多数患者入组时已处于较广泛的疾病阶段；7例患者（36.8%）具有高危MCL国际预后指数（MIPI）风险评分（通常预示较差的生存结局）；10例患者（52.6%）的Ki-67增殖指数≥30%，这一亚群往往疾病进展更快；特别值得关注的是，1例患者有房颤病史（接受抗凝治疗但已稳定控制），这为评估BTK抑制剂在此类患者中的心血管安全性提供了真实世界参考。15例患者成功进行了二代测序（NGS），检测结果中4例（26.7%）患者存在TP53突变——该突变在MCL中通常与化疗耐药、较短的无进展生存期和不良预后密切相关，是当前临床治疗中的难点。

在疗效分析中，共有9例MCL患者完成了全部诱导治疗并可进行规范的疗效评估，其中8例（88.9%）患者达到完全缓解（CR），1例达到部分缓解（PR），因此总缓解率（ORR）达到了100%。这一数据在老年MCL、尤其是部分携带高危因素（如TP53突变、高Ki-67）的患者中尤为突出，提示ZG方案能够快速清除肿瘤细胞并诱导深度分子学缓解。中位随访时间为7个月（范围2～14个月），在有限的随访期内无患者发生疾病进展或死亡，初步的无进展生存数据令人鼓舞，但尚需更长时间的随访以确认中位PFS能否突破现有化疗方案的瓶颈。

在安全性评估中，研究中的大多数不良事件（AEs）为1-2级，整体可控。具体而言：在奥妥珠单抗首次给药时，2例患者出现2级输液相关反应（表现为发热、寒战、轻度低血压，经减慢输注速率和抗组胺药物预处理后缓解）以及3级/4级血小板减少症（最低值为15～30×10^9/L），但均在一周内自行恢复至基线水平，无需长期血小板输注或生长因子支持。1例患者出现3级贫血（血红蛋白降至60～70g/L），经促红细胞生成素治疗后好转；1例患者感染新冠病毒并伴有阵发性房颤（该患者既往无房颤史，房颤发作持续数小时后自行转复，未予抗心律失常药物长期维持）。截至目前，研究尚未观察到任何级别的出血事件（包括皮肤瘀斑、牙龈出血、胃肠道出血或颅内出血），也未出现心房颤动持续需抗凝或电复律的严重病例。所有患者均未因不良事件而终止治疗，治疗依从性良好。总体而言，在新诊断的老年MCL患者中，泽布替尼联合奥妥珠单抗方案展现出100%的疾病控制率、接近90%的深度缓解率以及低级别、可逆的不良反应特征，为实现“高效低毒”的治疗目标提供了初步证据。

专家点评

刘庭波教授

福建医科大学附属协和医院

福建省血液病研究所
血液科淋巴瘤亚专科主任医师
Ⅰ期临床研究中心专业PI
国家血液内科专业质控中心福建省淋巴瘤质控中心主任
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤康复分会会长
中华中医药学会血液学分会委员
中国老年医学学会血液学分会委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞病专业委员会学组委员
福建省抗癌协会淋巴瘤分会副主任委员
福建中医药学会血液学分会副主任委员

刘庭波教授：MCL是临床上常见的一种具有高度异质性的B细胞恶性肿瘤，其发病率随年龄增长而持续攀升。老年MCL患者的身体状况通常较差，常合并多种基础疾病，对传统化疗的耐受性显著降低，且治疗过程中更容易发生骨髓抑制、感染和心脏毒性。该研究基于这一未被满足的临床需求，创新性地评估了无化疗的ZG方案作为老年MCL患者一线治疗的疗效和安全性。研究结果表明，在新诊断的老年MCL患者中，ZG方案展现出了令人惊艳的深度缓解率和良好的耐受性。

在疗效方面，ZG方案在老年MCL患者中展现出了显著的治疗效果，其中CR率高达88.9%，ORR为100%。尤其值得关注的是，即使在部分TP53突变（通常对传统化疗反应不佳）及高MIPI评分的患者中，同样观察到了快速而持久的缓解。虽然该研究的中位随访时间仅为7个月，但截至数据截止时尚未观察到任何疾病进展事件，且初步的CR率和ORR数据明显优于历史对照中传统免疫化疗在老年患者中的表现（后者CR率通常在40%～60%）。这初步提示，ZG方案作为老年MCL患者一线治疗，可为其带来快速且深度的缓解，并可能转化为长期的疾病控制。

在安全性方面，研究中的AEs绝大多数为1-2级，且未出现因毒性导致的治疗中断。特别需要强调的是，研究全程未观察到任何出血事件，房颤仅发生一例且为短暂性、可自行恢复，这与泽布替尼在既往大型研究中的低心血管不良事件发生率相一致。老年患者往往担心的输液反应、重度感染和长期血细胞减少在该方案中均不突出，表明ZG方案非常适合需要长期维持治疗、但难以耐受化疗毒性的老年人群。

综上所述，泽布替尼联合奥妥珠单抗方案在新诊断老年MCL患者的一线治疗中疗效惊艳且安全性可控，有望改变当前以化疗为主导的治疗模式，为老年患者提供一种便捷、有效、低毒的治疗新选择。

参考文献

Yanan Zhu, Yunfei Lv, Wen-Juan Yu. The Efficacy and Safety of Obinutuzumab with Zanubrutinib As First-Line Treatment in Older Patients with Mantle Cell Lymphoma. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 1630. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-198711.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey