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从一线优选到后线超越,泽布替尼全景式解读CLL/SLL治疗新纪元

08月28日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)是一种主要发生在中老年人群且具有特定免疫表型特点的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是BCR信号通路关键组成部分,在CLL/SLL中呈高表达状态。以泽布替尼为代表的BTK抑制剂(BTKi)的成功研发和应用,为治疗CLL/SLL带来了重要进展。历经超过五年的临床验证,泽布替尼已积累了充分的循证医学证据,成为CLL/SLL治疗领域的优选方案之一。值此泽布替尼国内获批上市五周年之际,【肿瘤资讯】特对其在CLL/SLL治疗中的关键要点进行梳理与总结。

量体裁衣:从临床特征到分子图谱,“精裁”CLL一线无化疗方案

当前,CLL/SLL的一线治疗已逐步迈入无化疗时代,其主流方案包括含BTK抑制剂的持续治疗,以及固定疗程治疗。这两种策略各具特点,临床上应依据初治CLL/SLL患者的具体情况进行个体化选择,其中需重点考量以下几项关键因素。

首先,CLL/SLL患者的年龄、体能状态及合并症是基础的考量因素。对于年轻且体能状态良好的CLL/SLL患者,两种治疗模式均可作为备选。固定疗程治疗因其有限的治疗周期,可能更符合期望避免长期服药的年轻CLL/SLL患者的治疗目标,但临床医生需评估患者对联合治疗短期强度的耐受性。

对于高龄、体能状态欠佳或合并症较多的CLL/SLL患者,常优先考虑持续BTK抑制剂单药治疗。这主要由于BTK抑制剂具有口服给药的便利性及良好的整体耐受性,尤其是以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂在心血管安全性方面表现更加优异。相较之下,固定疗程方案中维奈克拉的剂量爬坡及其伴随的肿瘤溶解综合征(TLS)风险管理,对此类患者构成了显著挑战,需要更为严密的临床监控。

其次,IGHV基因突变状态是一项关键的CLL/SLL预后及疗效预测标志物。IGHV突变型(M-IGHV)患者通常预后更佳,研究数据显示,含BTK抑制剂的固定疗程方案可为此类患者带来显著的生存获益,36个月的无进展生存(PFS)率达到92%,使患者更有可能实现长期的停药观察[1]

而IGHV未突变型(U-IGHV)患者的预后相对较差,疾病侵袭性更强,持续的BTK抑制剂治疗因能提供不间断的疾病控制而成为其优选方案。III期SEQUOIA研究证实,无论CLL/SLL患者是否伴有包括IGHV未突变在内的高危因素,相较于传统免疫化疗,泽布替尼单药治疗能为患者带来显著的生存改善,总患者群的5年PFS率达75.8%[2]

再者,TP53基因状态(如TP53突变)是决定CLL/SLL治疗策略的重要高危因素之一。对于存在TP53异常的患者,持续BTK抑制剂治疗是其目前证据充分且获得广泛推荐的一线治疗策略。SEQUOIA研究超过5年的长期随访数据表明,新一代BTK抑制剂泽布替尼能够为这类高危患者带来显著的PFS获益[2]

虽然固定疗程治疗在该人群中的数据亦在不断积累,但相较于持续BTK抑制剂治疗的长期有效性,其能否克服TP53异常带来的不良预后仍需更多长期随访数据证实。因此,对此类患者选择固定疗程方案需更为审慎。

综上所述,CLL/SLL一线无化疗方案的选择是一个基于多种因素的个体化决策过程。临床医生需全面评估CLL/SLL患者的临床特征与分子生物学标志物,并与患者就治疗目标、生活方式偏好及潜在风险进行充分沟通,以共同制定最优治疗决策。随着更多长期随访数据和新型联合方案的涌现,CLL/SLL的个体化治疗必将更加精准化。

巅峰对决:ALPINE研究揭示泽布替尼如何以持久PFS获益与更佳耐受性,重塑R/R CLL治疗格局

在复发/难治性(R/R)CLL/SLL的治疗领域,新一代BTK抑制剂泽布替尼已通过关键的头对头临床试验证实了其相较于一代抑制剂的优越性。全球首个也是目前唯一一项在R/R CLL/SLL患者中比较一代与新一代BTK抑制剂并证实新一代BTK抑制剂优效性的III期头对头研究——ALPINE研究,为泽布替尼的重要治疗地位提供了高级别的循证医学证据。

根据该研究中位随访42.5个月的数据,相较于一代BTK抑制剂组,泽布替尼组在PFS方面显示持久的PFS优势(P=0.0024)。另外,泽布替尼治疗可使R/R CLL/SLL患者的疾病进展或死亡风险降低32%,进一步巩固了其疗效优势。

泽布替尼的临床价值不仅基于在其卓越的疗效,更在于其良好的安全性与耐受性。ALPINE研究的中国亚组数据显示,泽布替尼组因不良事件(AE)导致治疗中止的患者比例更低(7.8% vs 13%)。在心脏安全性方面,泽布替尼组房颤与房扑的发生率显著更低[3]。对于需要长期甚至终身服药的CLL/SLL患者而言,更优的整体耐受性意味着更佳的治疗依从性与更高的生活质量。

综上所述,基于ALPINE研究数据,泽布替尼可成为临床实践中治疗R/R CLL/SLL的优选治疗方案。未来,随着长期随访结果与真实世界证据的不断积累,期待泽布替尼在CLL/SLL治疗路径中的基石地位能得到进一步确证。

指南领航:从ALPINE到SEQUOIA研究,看泽布替尼如何赢得权威推荐

一项治疗方案在临床实践中的地位,一定程度上取决于其循证医学证据的级别以及权威指南的推荐。基于SEQUOIA研究以及ALPINE研究的临床研究结果,新一代BTK抑制剂泽布替尼治疗CLL/SLL已获得中国临床肿瘤学会(CSCO)、美国国家综合癌症网络(NCCN)及欧洲肿瘤内科学会(ESMO)等多项国内外权威指南共同推荐[4~6]这标志着泽布替尼卓越的疗效与可控的安全性已获得国际学术界与本土临床实践的高度认可。

在中国,临床指南是指导医生进行医疗决策的关键依据。因此,由高级别证据驱动的指南更新,对治疗策略的优化具有直接的转化意义。而CSCO指南与NCCN等权威指南的同步推荐,不仅是对泽布替尼临床价值的权威肯定,更为临床医生在众多治疗选择中进行决策提供了清晰、有力的指引。

参考文献

1. Allan JN, et al. Outcomes in Patients with High-Risk Features after Fixed-Duration Ibrutinib plus Venetoclax: Phase II CAPTIVATE Study in First-Line Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Cancer Res. 2023 Jul 14;29(14):2593-2601. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2779. PMID: 37282671; PMCID: PMC10345960.
2. Mazyar Shadman et al., Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. JCO 0, JCO-24-02265DOI:10.1200/JCO-24-02265
3. Brown JR, Eichhorst B, Lamanna N, et al. Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE. Blood. 2024;144(26):2706-2717.
4. 《CSCO淋巴瘤诊疗指南2025》
5. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. NCCN Guidelines(2024 V3).
6. Eichhorst B, Ghia P, Niemann C U, et al. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on new targeted therapies in the first line and at relapse of chronic lymphocytic leukaemia. Annals of Oncology, 2024, 35(9): 762-768.

责任编辑:肿瘤资讯-Cherry
排版编辑:肿瘤资讯-Olivia
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08月28日
苗军程
金乡县人民医院 | 肿瘤内科
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