首页 > 文章详情

刘庭波教授：TP53突变MCL患者一线治疗迎来新曙光，BOVen方案展现卓越疗效与安全性

09月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见且目前尚无法治愈的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，其中TP53突变是MCL最显著的不良预后因素。一代BTK抑制剂（伊布替尼）联合BCL-2抑制剂（维奈克拉）在TP53突变的MCL患者中显示出协同抗肿瘤效应。加入抗CD20单抗奥妥珠单抗后，该三药联用方案在复发/难治MCL患者（包括TP53突变患者）中亦表现出积极的临床疗效。

新一代BTK抑制剂泽布替尼对BTK的选择性更高，安全性更优。既往研究显示泽布替尼在复发/难治MCL中的总缓解率（ORR）高达84%，完全缓解（CR）率25%-78%，中位无进展生存期（PFS）为21.1-33.0个月，这使其成为联合维奈克拉与奥妥珠单抗的潜在优化选择。基于此，Blood杂志近期发表了一项多中心II期研究，评估泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen方案）在未经治疗的TP53突变MCL患者中的效果。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院刘庭波教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

聚焦TP53突变MCL，BOVen方案如何精准出击

一项开放标签、多中心、II期研究纳入经组织学确诊、未经治疗的成年MCL患者，所有患者需携带TP53突变，且符合以下治疗开始标准之一：显著的全身症状、细胞减少症、有症状的脾肿大、进行性或有症状的淋巴结肿大，或有临床显著的器官压迫或受累的证据。入组患者允许接受短期糖皮质激素预处理（泼尼松≤100mg/日，疗程＜7天）。

BOVen方案以28天为一周期。泽布替尼160mg每日两次，从第1周期第1天（C1D1）起口服给药。奥妥珠单抗在C1D1、C1D8、C1D15及C2-8周期的D1，静脉输注1000mg。维奈克拉从C3D1起20mg/日，递增至400mg/日（图1）。

该研究在维奈克拉开始给药（C3D1）的前3天内，对患者的肿瘤溶解综合征（TLS）风险进行监测和评估，并据此采取相应的预防措施。研究对于完成治疗后达到CR，且微小残留病（MRD；外周血和骨髓，理想灵敏度1*10^-6[uMRD6]，若不满足，1*10^-5[uMRD5]也可接受）阴性的患者，予以停药。停药后每3个月监测MRD，每6个月影像学随访。患者若病情复发则继续接受泽布替尼与维奈克拉双药治疗。

研究的主要终点为2年PFS率。研究者采用单阶段设计确定样本量25例，若≥11例患者2年无进展则认为方案有效；采用CT及骨髓活检评估疗效（Lugano标准），MRD通过免疫测序（clonoSEQ®，灵敏度10⁻⁶）检测。

图1 研究设计图

BOVen方案重塑TP53突变MCL治疗格局，高缓解率与持久获益引人瞩目

该研究共入组25例未经治疗的TP53突变MCL患者。中位年龄68岁，76%的患者为男性。除TP53突变外，高危特征亦多见，其中包括母细胞/多形性形态（20%）、Ki-67≥30%（52%）、17p缺失（48%）、高危套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评分（68%）。

研究的中位随访时间为28.2个月，中位PFS、DSS和OS均未达到。ORR为96%（24/25），CR率为88%（22/25）；2年PFS率为72%（95% [CI] 56~92），2年总生存（OS）率为76%（95% [CI] 61~95），2年疾病特异性生存（DSS）率为91%（95% [CI] 75~100）（图2）。通过分析，研究的DSS率优于OS率考虑为COVID-19相关死亡。

3-3（2）.png

图2 生存结果：A PFS, B DSS, C OS

在C3、C13和治疗结束（EOT）时，外周血uMRD5率分别为77%（17/22）、95%（18/19）和100%（17/17）。意向治疗分析显示，C3、C13和EOT时患者的外周血uMRD5率分别为68%（17/25）、72%（18/25）和68%（17/25）。同期，患者的外周血uMRD6率分别为32%（7/22）、84%（16/19）和71%（12/15），意向治疗分析对应值为28%（7/25）、64%（16/25）和48%（12/25）（图3）。

图3 随时间变化的外周血MRD结果

本研究共有18例患者完成了24个周期的治疗，并且均达到CR（图4）。其中在EOT时17例可评估MRD患者中，2例MRD阳性（dMRD）的患者继续接受双药治疗；15例达到CR/uMRD的患者均在24个治疗周期后停药。

图4 CONSORT流程图

此外，该研究显示，Ki-67指数、MIPI风险评分、TP53双等位基因失活以及C3和C13时的MRD状态均与MCL患者的DSS、PFS或OS无显著相关性；而母细胞样/多形性变异形态则与患者较差的PFS和OS相关。另外，研究还发现年龄≥65岁的MCL患者OS较差。

研究中最常见的治疗相关不良事件为腹泻（64%）、COVID-19感染（56%）、中性粒细胞减少症（32%）和输注相关反应（24%）。48%的患者发生严重不良事件，包括COVID-19感染（24%）、肺炎（8%）和肿瘤溶解综合征（4%）等。

综上，BOVen三联疗法（泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉）在TP53突变MCL患者中显示出高缓解率和良好的2年PFS率，总体耐受性良好，副作用可控。另外，PCR/NGS检测TP53突变是MCL较为有效的预后标志之一。

BOVen方案为TP53突变MCL患者提供了高效且耐受性佳的一线选择，支持其在此高危人群中的临床应用。

专家点评

刘庭波教授

福建医科大学附属协和医院

福建省血液病研究所
血液科淋巴瘤亚专科主任医师
Ⅰ期临床研究中心专业PI
国家血液内科专业质控中心福建省淋巴瘤质控中心主任
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤康复分会会长
中华中医药学会血液学分会委员
中国老年医学学会血液学分会委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞病专业委员会学组委员
福建省抗癌协会淋巴瘤分会副主任委员
福建中医药学会血液学分会副主任委员

刘庭波教授：基于BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂和抗CD20单抗三药联用方案在复发/难治MCL患者（包括TP53突变患者）中表现出积极的临床疗效，上述研究评估BOVen方案（泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉）在未经治疗的TP53突变MCL患者中的效果。研究结果表明，BOVen三联疗法在TP53突变MCL患者中显示出高缓解率和良好的2年PFS率，总体耐受性良好，副作用可控。

在疗效方面，BOVen方案在TP53突变MCL的一线治疗中疗效显著。首先，BOVen方案在TP53突变MCL患者中展现出卓越的抗肿瘤活性与深度缓解。该研究中BOVen方案实现了优异的ORR（96%）和CR率（88%），且早期（C3D1）缓解率已达到88%。另外，高水平的MRD阴性率（EOT时外周血uMRD5率达100%）提示患者获得了深度缓解，这对于高危TP53突变MCL患者预后改善至关重要。

其次，BOVen方案的生存获益优于传统化疗及部分靶向联合方案。该研究达到主要终点，2年PFS率为72%，疗效优于既往研究数据中接受强化化疗联合一线自体干细胞移植（2年PFS率为20%）或一代BTK抑制剂联合苯达莫司汀+利妥昔单抗方案（2年PFS率约为55%）的TP53突变MCL患者。

再者，BTK抑制剂（泽布替尼）与BCL-2抑制剂（维奈克拉）的协同作用，结合抗CD20单抗（奥妥珠单抗）的免疫效应，可实现深度且持久的MRD阴性缓解。临床前数据也支持奥妥珠单抗能增强MCL细胞对维奈克拉的敏感性。

在安全性方面，BOVen方案在TP53突变MCL患者治疗中表现出良好的耐受性和可控的不良事件谱。BOVen方案的毒性谱与既往三联方案经验一致，常见不良事件可控，严重中性粒细胞减少症经支持治疗可逆转，未观察到发热性中性粒细胞减少症。

经泽布替尼和奥妥珠单抗2个周期减瘤治疗后，MCL患者均未在维奈克拉剂量递增期间出现TLS，提示减瘤阶段的预处理有效降低了TLS风险。更为关键的是，由于TP53异常往往预示着患者对化疗的耐药性，而BOVen方案作为一种“无化疗”方案，避免了传统化疗相关的高强度毒性，这对于TP53突变患者尤为重要。

综上所述，BOVen方案为TP53突变MCL患者提供了高效且耐受性良好的新型一线治疗选择，支持其在临床实践中的应用。

参考文献

Kumar A, Soumerai J, Abramson JS, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood. 2025;145(5):497-507.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey

09月03日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

BOVen方案展现卓越疗效与安全性

09月02日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

BOVen方案展现卓越疗效与安全性。