多发性骨髓瘤（MM）作为一种浆细胞恶性增殖性疾病，其治疗一直是血液肿瘤领域的重点与难点。尽管近年来随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等药物的应用，患者生存状况得到显著改善，但仍有部分患者会出现疾病复发或对现有治疗方案耐药，成为临床诊疗中的难题。BCL-2蛋白作为调控细胞凋亡的关键分子，在MM细胞中高表达，为治疗提供了新靶点。维奈克拉作为高选择性口服BCL-2抑制剂，此前在前期研究中展现出一定潜力。近日，国际权威期刊The Lancet Haematology杂志发表了BELLINI研究的最终总生存期（OS）分析结果，评估了维奈克拉或安慰剂联合硼替佐米+地塞米松在既往接受过1~3线治疗、且对蛋白酶体抑制剂仍敏感的复发/难治性（R/R）MM患者中的疗效与安全性，其结论为临床治疗决策提供了重要参考，也为特定患者群体的精准治疗指明了方向。
BELLINI研究是一项多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验，在16个国家的90家中心共纳入291例18岁及以上、ECOG评分≤2、接受过1~3线治疗的R/R MM患者。患者按2:1随机分组，接受维奈克拉（800 mg/日）或安慰剂，联合硼替佐米（1.3 mg/m²，皮下或静脉注射）和地塞米松（20 mg口服），治疗直至疾病进展、出现不可耐受毒性或患者退出。
主要研究终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括OS、总缓解率（ORR）、≥非常好的部分缓解（VGPR）率、症状恶化时间等。安全性评估包括不良事件（AEs）的发生率、严重程度及与治疗的相关性等。
患者基线与治疗暴露
291例入组患者中，两组基线特征均衡。维奈克拉组和安慰剂组的患者中位年龄分别为66岁和65岁。两组均以白种人为主，ISS分期、ECOG 评分、既往治疗线数、蛋白酶体抑制剂暴露史等疾病与治疗相关特征也相近。
按生物标志物划分亚组，35例t(11;14)阳性（维奈克拉组20 例、安慰剂组15例），98例BCL2high（维奈克拉组66例、安慰剂组32例），各亚组基线特征在两组间均衡。数据截止时，维奈克拉组28例、安慰剂组5例仍在治疗。安全性分析纳入289例患者，维奈克拉组37%需调整剂量，安慰剂组22%。
OS
中位随访45.6个月，维奈克拉组40%（78例）患者死亡，安慰剂组37%（36例）死亡。两组中位OS均未达到（维奈克拉组：95%CI 44.4-无法估算；安慰剂组：95%CI 44.0-无法估算），HR=1.19（95%CI 0.80-1.77，P=0.39），表明在整体人群中，维奈克拉无OS优势。
事后亚组分析显示，非t(11;14)且BCL2low组，维奈克拉组中位OS为46.4个月（95%CI 30.4-无法估算），安慰剂组未达到（95%CI 40.2-无法估算），HR=1.38（P=0.21）。
在t(11;14)阳性亚组、BCL2high亚组及t(11;14)阳性和/或BCL2high亚组，两组中位OS均未达到，且维奈克拉组HR值更低，显示出潜在获益趋势，如t (11;14)阳性亚组HR=0.59（P=0.44），BCL2high亚组HR=0.64（P=0.23）。
PFS
维奈克拉组中位PFS为23.4个月（95%CI 16.2-26.4），显著长于安慰剂组的11.4个月（95%CI 9.5-14.6），HR=0.58（95%CI 0.43-0.78，P=0.00026）。
亚组分析中，维奈克拉组优势更显著：t(11;14)阳性亚组，维奈克拉组中位PFS为36.8个月（95%CI 20.8-无法估算），安慰剂组9.3个月（95%CI 2.8-15.0），HR=0.17（P=0.00041）。
BCL2high亚组，维奈克拉组 30.1个月（95%CI 23.5-42.1），安慰剂组9.9个月（95%CI 8.6-12.6），HR=0.36（P=0.00014）。
t(11;14)阳性和/或BCL2high亚组，维奈克拉组 34.3个月（95%CI 23.8-42.1），安慰剂组 9.9个月（95%CI 8.6-12.6），HR=0.32（P<0.0001）。非t(11;14)且BCL2low亚组，两组差异较小。
缓解情况与微小残留病灶（MRD）
维奈克拉组的ORR为84%（162/194），显著高于安慰剂组的70%（68/97，P=0.0088）。维奈克拉组中位缓解持续时间 26.7个月（95%CI 22.6-35.9），长于安慰剂组的12.8个月（95%CI 9.1-15.2），HR=0.514（P=0.00012）。
MRD阴性率（<10-5）方面，维奈克拉组为15%（30/194），显著高于安慰剂组的2%（2/97，P=0.0012）。事后分析显示，t(11;14)阳性和BCL2high亚组中，维奈克拉组MRD阴性率提升更明显，且随随访延长持续改善；安慰剂组仅非t(11;14)且BCL2low亚组有MRD阴性病例。此外，维奈克拉组中位疾病进展时间为24.7个月（95%CI 20.4-31.2），长于安慰剂组的11.4个月（95%CI 9.5-14.8），HR=0.530（P<0.0001）。
患者子报告结局
维奈克拉组 48%（94例）患者出现疾病症状恶化，安慰剂组 58%（56例）。事后分析显示，维奈克拉组中位至疾病症状恶化时间为12.5个月（95%CI 7.9-20.6），显著长于安慰剂组的4.3个月（95%CI 4.2-7.9），HR=0.65（P=0.013）。
在t(11;14)阳性亚组、BCL2high亚组等生物标志物亚组中，维奈克拉组也呈现出至症状恶化时间更长的趋势，如t(11;14)阳性亚组 HR=0.46（P=0.11），BCL2high亚组 HR=0.62（P=0.11），表明维奈克拉或能改善患者生活质量。
安全性
维奈克拉联合方案的安全性与前期分析一致。所有等级治疗期间不良事件中，维奈克拉组常见的有腹泻（60% vs 安慰剂组 50%）、血小板减少（41% vs 52%）、恶心（38% vs 23%）；≥3 级不良事件中，维奈克拉组血小板减少（26% vs 40%）、中性粒细胞减少（30% vs 8%）、肺炎（22% vs 16%）较为常见。
生物标志物亚组安全性分析显示，各亚组常见不良事件相似，≥3级不良事件多为血液学或感染相关。维奈克拉组各亚组≥3级感染率均高于安慰剂组，t(11;14)阳性亚组差异最显著（60% vs 33%），且该亚组维奈克拉治疗暴露时间更长；非t (11;14)且BCL2low亚组，维奈克拉暴露时间短但≥3级感染率仍较高（27% vs 15%）。所有生物标志物亚组中，维奈克拉组肺炎发生率均更高，败血症多为≥3级且维奈克拉组发生率更高。
总体死亡情况，维奈克拉组 40%（77/193）患者死亡，安慰剂组 38%（36/96）。维奈克拉组 7%（14/193）发生治疗期间死亡，安慰剂组 2%（2/96），其中维奈克拉组 9例（5%）死于严重感染，安慰剂组无；维奈克拉组 4 例（2%）因治疗相关不良事件死亡（2例肺炎、1例不明原因死亡、1例多器官功能障碍综合征合并感染性休克），安慰剂组无。
结论
BELLINI研究最终OS分析表明，在整体R/R MM人群中，维奈克拉联合硼替佐米与地塞米松虽能显著延长PFS、提高缓解率和MRD阴性率、延缓症状恶化，但未带来OS获益，且存在感染相关死亡风险增加的问题，因此不建议在未筛选生物标志物的人群中使用。
不过，事后分析显示，t(11;14)阳性和/或BCL2high患者接受维奈克拉联合治疗，在PFS、缓解率、MRD阴性率等方面获益更显著，且OS有获益趋势，安全性可管理。这提示临床需采用生物标志物指导的精准治疗策略，对t(11;14)阳性和/或BCL2high患者，可考虑维奈克拉联合方案，并加强感染预防与监测。
未来，还需进一步开展研究，探索维奈克拉的最佳剂量、联合方案及长期安全性，同时积累真实世界数据，为该方案在特定人群中的应用提供更充分证据，推动R/R MM精准治疗发展。
Kumar S K, Harrison S J, Cavo M, et al. Venetoclax or placebo in combination with bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma (BELLINI): final overall survival results from a randomised, phase 3 study[J]. The Lancet Haematology, 2025.
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