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薛宏伟教授：5年数据夯实泽布替尼一线治疗地位，为CLL/SLL患者带来长期生存新希望

08月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种以成熟B淋巴细胞异常克隆增殖为特征的血液系统肿瘤。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂目前已成为CLL/SLL患者的一线治疗方案之一。相较于传统化学免疫治疗方案，BTK抑制剂能显著延长初治CLL/SLL患者的无进展生存期（PFS）¹。

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，具有较高的BTK靶点占有率和较低的脱靶率，已在针对CLL/SLL患者的临床研究中展现出良好疗效和安全性。SEQUOIA研究比较了泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案治疗初治CLL/SLL患者的疗效和安全性。近期，研究者公布了该研究随访5年的数据2。【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院薛宏伟教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

泽布替尼一线治疗CLL/SLL：

PFS优势显著，60个月PFS率超75%

SEQUOIA研究是一项随机、开放标签III期研究，纳入年龄≥65岁、或18岁~64岁伴合并症、不携带del（17p）的初治CLL/SLL患者。入组患者随机分组，分别接受口服泽布替尼（160mg，每日2次，28天为一个治疗周期）或静脉注射苯达莫司汀（90mg/m²）和利妥昔单抗（第1周期375mg/m²，第2~6周期500mg/m²）治疗。

该研究的主要终点是盲法独立审查中心评估的PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、研究者评估的PFS以及患者报告的不良反应。

截至2024年4月30日，该研究共纳入479例CLL/SLL患者，其中241例患者分配至泽布替尼组，238例分配至BR组。两组患者的基线特征相似。

该研究的中位随访时间为61.2个月，泽布替尼组的中位PFS未达到，BR组的中位PFS为44.1个月（风险比[HR]0.29，95%CI 0.21~0.40，P＜0.0001）。泽布替尼组和BR组研究者估计的60个月PFS率分别为75.8%和40.1%。（图1）

图1.总体人群的PFS情况

对于携带IGHV基因突变的患者，泽布替尼组中位PFS相对更长（HR 0.40，95%CI 0.23~0.69，P=0.0003）。而对于IGHV基因未突变的患者，泽布替尼组未达中位PFS，BR组的中位PFS为33.6个月（HR 0.21，95%CI 0.14~0.33，P<0.0001）（图2）。

图2.IGHV基因突变或未突变患者的PFS情况

在调整COVID-19的影响后，泽布替尼组和BR组估计的54个月PFS率分别为83.2%和45.2%，60个月PFS率分别为78.7%和40.6%。（图3）

图3.经COVID-19调整后的总体人群的PFS情况

在泽布替尼组和BR组患者中，研究者评估的完全缓解（CR）/血液学未完全恢复的CR（CR/CRi）率分别为20.7%和23.5%，ORR分别为97.5%和88.7%。泽布替尼组和BR组均未达到中位OS（HR 0.89，95%CI 0.55~1.43，P=0.3090），估计的60个月OS率分别为85.8%和85.0%（图4）。

图4.总体人群的OS情况

在调整COVID-19影响后，泽布替尼组和BR组估计的54个月OS率分别为91.3%和87.8%，60个月OS率分别为89.4%和86.8%（图5）。

图5.经COVID-19调整后的总体人群的OS情况

泽布替尼组30例（12.4%）患者和BR组患者98例（41.2%）出现疾病进展。BR组59例（24.8%）患者在发生疾病进展后交叉至泽布替尼组接受治疗。

两组均有34例患者死亡，不良事件（AE）是最常见的导致患者死亡的原因（泽布替尼组23例[9.6%]，BR组25例[11.0%]）。其中，COVID-19、COVID-19肺炎和肺炎是最常见的导致患者死亡的AE。

安全性分析结果提示，研究中大多数CLL/SLL患者发生了≥1次治疗相关AE（泽布替尼组：95.4%；BR：94.3%）或≥3级AE（泽布替尼组：67.9%；BR组：74.4%）。泽布替尼组和BR组在治疗期间/治疗后出现的AE包括，任何级别感染（79.6% vs 65.6%）、出血（52.1% vs 13.2%）、高血压（22.9% vs 13.7%）、中性粒细胞减少（17.1% vs 56.8%）、贫血（9.6% vs 21.1%）、血小板减少（7.1% vs 18.5%）和房颤/房扑（7.1% vs 3.5%）；≥3级AE包括，感染（30.0% vs 22.5%）、中性粒细胞减少（12.5% vs 51.1%）、出血（7.5% vs 1.8%）、血小板减少（2.5% vs 8.4%）和贫血（0.8% vs 2.6%）（图6）。

图6.治疗中/治疗后出现的AE随时间变化的情况

综上，与BR方案相比，泽布替尼在未携带del（17p）的初治CLL/SLL患者中展现出更卓越的PFS获益，且长期耐受性良好。这一结果支持泽布替尼作为CLL/SLL患者的首选一线治疗方案。

专家点评

薛宏伟教授

青岛大学附属医院

淋巴瘤科医学博士主任医师
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业分会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
中国老年学会淋巴肿瘤委员分会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤专业学组委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化医学学组委员

薛宏伟教授点评：CLL/SLL作为一种以成熟B淋巴细胞异常克隆增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，其治疗模式在近十年间经历了历史性的变革。BTK抑制剂的问世打破了传统治疗的困境，凭借显著延长PFS的优势，已成为CLL/SLL患者的首选治疗方案。其中，新一代BTK抑制剂泽布替尼以更高的靶点选择性和更低的脱靶效应，在临床研究中展现出优异的疗效和长期生存获益，为患者带来了新的治疗选择。近期，研究者公布了SEQUOIA研究长达5年的随访数据，进一步对比了泽布替尼与传统BR方案在初治CLL/SLL患者中的疗效和安全性。

在疗效方面，泽布替尼在初治且不携带del（17p）的CLL/SLL患者中展现出显著且持久的PFS优势。泽布替尼组的中位PFS未达到，而BR组中位PFS为44.1个月；泽布替尼组估计60个月PFS率达75.8%，显著优于BR组40.1%。无论患者IGHV基因是否突变，泽布替尼均能带来一致性的PFS获益，尤其在预后较差的IGHV未突变人群中优势更显著（HR为0.21）。

同时，泽布替尼组ORR高达97.5%，OS表现稳定，且在校正COVID-19影响后，长期生存数据仍保持稳健，进一步验证了泽布替尼强效、持久的疾病控制能力。

安全性方面，泽布替尼长期应用的整体耐受性可控。两组治疗相关AE总发生率相近，但泽布替尼组≥3级不良事件发生率（67.9%）低于BR组（74.4%）。泽布替尼组的出血、房颤等AE发生情况与既往BTK抑制剂长期研究结果一致，临床可通过规范监测实现早期干预，整体安全性更适合CLL/SLL患者的长期治疗。

总之，这一长期随访结果进一步巩固了泽布替尼作为CLL/SLL一线治疗基石药物的地位。尤其对于需要长期治疗以维持缓解的CLL/SLL患者，泽布替尼在保证疗效的同时，显著降低了长期治疗的累积毒性风险。未来，随着更多真实世界数据的积累和联合治疗策略的探索，泽布替尼有望为CLL/SLL患者带来更高质量的长期生存，推动CLL/SLL向“慢病化”管理迈进。

参考文献

1.Shadman M. Diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: A review. JAMA 329:918-932, 2023.
2.Shadman M, Munir T, Robak T, et al. Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. JCO 43, 780-787(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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大连市金州区中医医院 | 肿瘤科

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