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沈建箴教授：MRD指导的泽布替尼三联疗法为复发CLL带来深度缓解

2025年09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂 (BTKi) 和 B 细胞淋巴瘤-2 (BCL2) 抑制剂的引入，慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的治疗格局发生显著变化，不同风险组患者的预后均得到显著改善。GAIA/CLL13 试验表明，接受维奈克拉、伊布替尼和奥妥珠单抗一线治疗的患者可获得较高的微小残留病不可检测率 (uMRD)，较长的无进展生存期 (PFS) 长。多项 II 期临床试验探索了不同BTKi、BCL2 抑制剂与抗 CD20 单抗三联疗法在CLL一线治疗中的疗效，均获得显著疗效。然而，BTKi、BCL2 抑制剂与抗 CD20 单抗三联疗法在复发/难治性CLL患者中，尤其是在既往接受过 BTKi 和/或维奈克拉治疗的患者中，证据有限。近期，Blood 期刊发表的 II 期 CLL2-BZAG 试验结果为BTKi、BCL2 抑制剂与抗 CD20 单抗三联疗法在复发/难治性CLL患者中的应用提供了有力循证，【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对研究结果进行深度解读和点评，以飨大家。

最佳uMRD率达85% ！MRD指导的泽布替尼、维奈克拉、奥妥珠单抗联合治疗复发CLL疗效显著

CLL2-BZAG试验是一项正在进行的II期研究者发起的临床研究，于2022年9月完成患者入组。主要入组标准为：年龄≥18岁，既往接受过治疗，并符合国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）治疗标准的活动性CLL患者。对于肿瘤溶解综合征风险增加的患者（定义为绝对淋巴细胞计数≥25,000/μL和/或任何淋巴结直径≥5 cm），建议采用2个疗程苯达莫司汀减瘤治疗（70 mg/m²，静脉注射，第1天和第2天，28天后重复一次）。在诱导治疗的前3个疗程中，依次给予奥妥珠单抗、泽布替尼和维奈克拉。在第1个治疗周期的第1/2天（分两次给药，第1天100 mg，第2天900 mg，或第1天一次性给予1000 mg）、第8天和第15天，以及之后的每个治疗周期的第1天，静脉注射奥妥珠单抗1000 mg。在第2个诱导治疗周期中加入泽布替尼（口服，160 mg，每日两次），并持续用药直至研究治疗结束。在第3个诱导治疗周期中，按照既定的5周递增方案加入维奈克拉（口服，400 mg）。总共8个诱导治疗周期（即6个周期的三联疗法），直至患者达到最终重新分期。诱导治疗周期为28天，维持治疗周期为84天。最终分期后，开始使用奥妥珠单抗（1000 mg，每3个月一次）、泽布替尼（160 mg，每日两次）和维奈克拉（400 mg，每日一次）进行维持治疗。维持治疗持续至达到完全缓解（CR）或临床完全缓解（即影像学和骨髓穿刺未证实的CR），且外周血uMRD在连续两次检测中均达到阴性，或持续治疗长达24个月。

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图. 给药方案

研究主要终点是接受6个疗程完整三联治疗后uMRD率，以及在完成8个28天疗程的诱导治疗后的最终分期评估。次要终点包括总缓解率，减瘤、诱导和维持治疗后的完全缓解率，不同时间点uMRD率，无进展生存期，总生存期以及安全性。

共42 名患者被纳入 CLL2-BZAG 试验。由于两名患者接受的诱导治疗不足 2 个疗程，因此被排除在完整分析集（n = 40）之外。入组患者既往接受治疗的中位线数为1（范围1-5）；18例患者（45%）既往接受过BTK抑制剂（BTKi）治疗；7例患者（17.5%）既往接受过维奈克拉治疗；5例（12.5%）患者既往同时接受过BTKi和维奈克拉治疗。15例患者（37.5%）存在TP53基因突变/缺失，31例（77.5%）免疫球蛋白重链可变区基因未发生突变。

中位随访时间为21.5个月（范围8.0-35.3个月），最常见的不良事件为COVID-19（n=26例）、腹泻（n=15例）、输液相关反应（n=15例）、血小板减少症（n=14例）、恶心（n=12例）、疲乏（n=12例）和中性粒细胞减少症（n=12例）。2例患者发生致命性不良事件（COVID-19和COVID-19继发的真菌性肺炎）。

三联疗法治疗6个月后，所有患者均获得缓解，其中21例（52.5%；95%CI 36.1-68.5%）患者达到外周血uMRD。多数患者缓解程度随时间推移而加深，最佳uMRD率达85%。18 个月估计无进展生存率和总生存率分别为 96% 和 96.8%。

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图. 外周血uMRD率

专家点评

沈建箴教授

福建医科大学附属协和医院

二级教授博导医学博士
福建协和医院淋巴瘤首席专家
福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
福建省海医会名医联谊会会长
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：传统上，在一线BTKi或维奈克拉治疗失败后的R/R CLL患者，其后续治疗的选择极其棘手，尤其是携带 TP53 异常的高危患者。作为我国自主研发的新一代高选择性BTK抑制剂，泽布替尼凭借其创新的分子结构设计，实现了对BTK靶点高选择性抑制以及更少的脱靶效应，在保持更高疗效的同时，兼顾更佳的安全性。

CLL2-BZAG研究结果显示，在既往接受过 BTKi/维奈克拉治疗的复发性 CLL 患者中，以 MRD 为指导的泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法可获得深度缓解。在诱导治疗结束时外周血 uMRD率为52.5%。随着治疗时间的延长，uMRD 率逐渐升高，最佳 uMRD 率达 85%。而且三联疗法显示出较高的 18 个月无进展生存率 (96%) 和总生存率 (96.8%)。既往接受过 BTKi 和/或维奈克拉治疗的患者以及存在TP53异常的患者观察到获益一致的最佳 uMRD率和生存率。该研究结果确立了MRD指导的泽布替尼三联有限疗程方案在复发/难治性CLL治疗中的临床价值。它不仅为中国临床医生在面对BTKi/维奈克拉经治复发患者时提供了重要参考，更真正践行了CLL“无化疗、深度缓解、安全停药”的现代治疗理念。

参考文献

Fürstenau M, Robrecht S, Schneider C, Tausch E, Giza A, Ritgen M, Bittenbring J, Hebart H, Schöttker B, Illert AL, Graeven U, Stoltefuß A, Heinrich B, Eckert R, Fink A, Stumpf J, Fischer K, Al-Sawaf O, Simon F, Kleinert F, Weiss J, Kreuzer KA, Schilhabel A, Brüggemann M, Langerbeins P, Stilgenbauer S, Eichhorst B, Hallek M, Cramer P. MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood. 2025 Mar 20;145(12):1282-1292. doi: 10.1182/blood.2024026685. PMID: 39883943.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-王雅婷

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从临床实践的角度来看，这项研究的设计理念和初步结果均展现出极其重要的治疗指导意义和应用前景。