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沈建箴教授：精准升级——ZR-CHOP方案领航non-GCB DLBCL治疗新模式探索

09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）是未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准治疗方案，然而，仍有超过三分之一的DLBCL患者无法通过该方案实现治愈。因此，DLBCL患者特别是具有非生发中心B细胞样（non-GCB）亚型等不良预后因素的患者迫切需要可改善预后的治疗新方案。

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已在B细胞恶性肿瘤中展现出确切的疗效，但在DLBCL中的活性相对有限。泽布替尼作为一种高效、高选择性的新一代BTKi，既往研究探索了其在复发/难治性（R/R）non-GCB亚型DLBCL患者中的疗效。研究显示，泽布替尼可最大限度地减少对白细胞介素-2诱导的T细胞激酶（ITK）的脱靶活性，从而减少对ITK介导的、由利妥昔单抗诱导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）的干扰，提示泽布替尼联合R-CHOP（ZR-CHOP）方案可能是一种对于DLBCL有效的治疗策略。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对相关结果进行点评。

疗效速递：ZR-CHOP显著改善高危DLBCL缓解深度，CRR达57.1%

一项前瞻性临床试验（ChiCTR2100054552）旨在评估一种治疗升级方案在DLBCL中的疗效与安全性，即针对接受2周期R-CHOP方案治疗后PET评估为阳性的non-GCB亚型DLBCL患者，采用ZR-CHOP方案进行诱导治疗，继之以泽布替尼单药维持治疗。

该研究入组的患者为经过2周期R-CHOP方案治疗后，经PET评估Deauville评分为4或5分的non-GCB亚型DLBCL患者，而PET阴性或评估为疾病进展（PD）的患者则被排除。符合条件的DLBCL患者将接受6个周期（21天为一周期）的ZR-CHOP方案作为诱导治疗，随后对获得部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者给予泽布替尼单药（160 mg，每日两次口服）维持治疗，最长可达6个月。

研究的主要终点是从患者接受R-CHOP方案治疗开始计算的2年无事件生存期（EFS），事件定义为疾病进展、从CR状态复发、在完成至少6个周期R-CHOP方案治疗后因PET阳性或经活检证实的残留病灶而启动后续系统性抗淋巴瘤治疗，或死亡（以先发生者为准）；次要终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、缓解改善率以及安全性。

截至2024年6月26日，该研究共纳入并治疗了28例DLBCL患者。入组患者的中位年龄为59.0岁，其中53.6%的患者为男性，32.1%的患者美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分≥2分。基线特征显示，78.6%的患者处于III-IV期，32.1%的患者为双表达淋巴瘤，大多数患者（82.2%）存在结外受累，28.6%的患者国际预后指数（IPI）评分≥3分。

在中位随访11个月后，24例DLBCL患者（85.7%）可进行疗效评估，其中位诱导治疗周期数为6个。结果显示，在接受2个周期的ZR-CHOP方案治疗后，研究的ORR达到91.7%（22/24）。在14例完成了全部6周期ZR-CHOP方案诱导治疗的患者中，12例患者获得缓解（CR：8例，PR：4例），ORR为85.7%，CRR为57.1%。另外，研究中还有3例患者在完成诱导治疗前出现疾病进展。研究诱导治疗期间的缓解率为50.0%（12/24），其中在接受2个周期ZR-CHOP治疗后的缓解率为75%（9/12）。截至数据截止日，共有13例患者接受了维持治疗，期间仅有1例患者发生疾病进展。

在安全性方面，全部28例DLBCL患者均被纳入安全性分析人群，其中26例（92.9%）患者经历了任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAEs），主要为血液学毒性。研究中最常见（发生率≥20%）的事件包括白细胞计数降低（任何级别71.4%；3-4级53.6%）、中性粒细胞计数降低（60.7%；50.0%）、血小板计数降低（39.3%；7.1%）和贫血（21.4%；3.6%）；最常见的3-4级非血液学毒性为发热性中性粒细胞减少（2例）和感染（4例，包括2例肺部感染、1例脓毒症和1例尿路感染）。值得注意的是，研究中未发生任何级别的心血管事件或高血压。仅有2例患者出现2级出血事件，1例患者在疫情期间发生2级新型冠状病毒肺炎。研究中未观察到5级TEAE。

综上所述，该研究的初步结果表明，对于接受2周期R-CHOP治疗后PET评估为阳性的non-GCB亚型DLBCL患者，ZR-CHOP方案是一种安全且有效的治疗方案。这一结果提示，在动态PET-CT的指导下，通过加入泽布替尼进行治疗升级，能够改善这类高危患者的缓解深度，且不会显著增加治疗相关的毒性。

专家点评

沈建箴教授

福建医科大学附属协和医院

二级教授博导医学博士
福建协和医院淋巴瘤首席专家
福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
福建省海医会名医联谊会会长
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：这项前瞻性研究精准地聚焦于DLBCL治疗领域一个长期存在的痛点——如何有效管理和改善高危患者，特别是期中PET-CT评估为阳性的non-GCB亚型患者的预后。从临床实践的角度来看，这项研究的设计理念和初步结果均展现出极其重要的治疗指导意义和应用前景。

首先，本该研究最大的亮点在于其“风险分层、动态调整”的治疗策略。在DLBCL的治疗中，研究者一直在探索如何为不同预后风险的患者“量体裁衣”。这项研究并未在一线治疗中盲目地对所有患者进行治疗强化，而是利用期中PET-CT这一强有力的预后评估工具，精准筛选出对标准R-CHOP方案缓解不佳的高危DLBCL。这种“PET指导下的缓解-适应性”治疗升级模式，是现代淋巴瘤精准治疗的核心思想。

其次，研究的疗效数据令人振奋，为挽救这部分高危DLBCL患者带来了新的希望。对于期中PET阳性的non-GCB亚型患者而言，若继续沿用标准R-CHOP方案，其最终获得CR的概率较低，远期预后不容乐观。上述研究显示，在转为ZR-CHOP方案治疗仅2个周期后，ORR便高达91.7%，这说明泽布替尼的早期介入能够迅速、有效地逆转原有的治疗抵抗或缓解不佳状态。最终，在完成全部诱导治疗的DLBCL患者中，CRR达到57.1%，这一数据对于目标人群来说是相当出色的。这提示，通过在标准化疗基础上联合新一代BTKi，可显著加深DLBCL患者的缓解程度，为实现长期生存打下坚实基础。

再者，从药物选择上看，泽布替尼的理论优势在研究结果中得到了印证。 non-GCB亚型DLBCL的发生发展与BCR通路的持续活化密切相关，这为BTKi的应用提供了坚实的生物学基础。泽布替尼作为新一代BTKi，其高选择性和对ITK激酶的高特异性，使其在理论上能够在抑制肿瘤细胞的同时，最大限度地保留利妥昔单抗所依赖的ADCC效应，实现“协同增效”。同时，泽布替尼良好的安全性特征，尤其是在心血管事件方面的低风险。这对于需要联合化疗的DLBCL患者至关重要，意味着ZR-CHOP方案在提升疗效的同时，并未带来不可接受的额外毒性负担。

总而言之，这项研究为期中PET阳性的non-GCB亚型DLBCL这一难治患者群体提供了一个极具前景的治疗新策略。ZR-CHOP方案令人鼓舞的近期疗效和可控的安全性，为改善这部分难治患者的困境带来了曙光，也为未来DLBCL的个体化、精准化治疗探索开辟了新的道路。

参考文献

ie Wang, He Li, Chenlu Yang, Di Wu, Xingli Zou, Tao Yang, Liangliang Ma, Fang Xu, Jie Wang, Minggang Su, Sha Zhao, Lin Ji, Yao Liu, Pengcheng He, Ting Niu; Zanubrutinib Plus R-CHOP (ZR-CHOP) in Non-Germinal Center B-Cell-like Diffuse Large B-Cell Lymphoma Patients Who Were Positron Emission Tomography-Positive after Two Cycles of R-CHOP: A Single-Arm, Open-Label, Multicenter Prospective Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 4488. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-193927

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-王雅婷

09月03日

魏永强

龙口市人民医院 | 乳腺外科

从临床实践的角度来看，这项研究的设计理念和初步结果均展现出极其重要的治疗指导意义和应用前景。