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沈建箴教授：从“持续”到“限时”，CLL2-BZAG研究如何开启CLL个体化治疗新范式？

09月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗中，由BTK抑制剂（BTKi）、维奈克拉和CD20单克隆抗体组成的三药联合方案已在初治患者中得到验证，但其在复发/难治性（R/R）CLL患者中的疗效数据仍然十分有限。CLL2-BZAG研究是一项II期临床试验，旨在评估泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗联合方案在R/R CLL患者中的应用。为了满足不同既往治疗史CLL患者的个体化需求，该研究将探索治疗持续时间与微小残留病（MRD）检测结果之间潜在的关系。此外，研究全程采用了基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的MRD监测以及耐药和驱动基因突变的实时筛查。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，并邀请福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对该研究的主要结果进行点评。

85% MRD阴性率，泽布替尼三联方案有望为R/R CLL树立疗效新标杆！

该研究在对R/R CLL患者进行任择性的苯达莫司汀减瘤治疗后，给予奥妥珠单抗、泽布替尼和维奈克拉的联合治疗。在诱导治疗阶段，奥妥珠单抗在第1周期给药3次（第1/2、8、15天），并在第2~第6周期每月给药1次；泽布替尼于第2周期加入，维奈克拉则从第3周期开始加入并进行为期5周的剂量爬坡。研究的维持治疗方案为持续使用泽布替尼和维奈克拉，并每3个月给予一次奥妥珠单抗，直至患者外周血（PB）达到MRD阴性（uMRD，<10⁻⁴）的深度缓解状态或治疗满24个月。

研究的主要终点是完成6个月三药联合治疗后的最终分期（RE）时，通过流式细胞术（FCM）检测的外周血uMRD率。研究者通过外周血FCM和血浆ctDNA数字液滴PCR（ddPCR）检测患者特异性VDJ重排评估MRD情况，uMRD被定义为CLL细胞<1个/10,000个白细胞（<10⁻⁴）且检测不到患者特异性VDJ ctDNA。

2020年11月~2022年10月，共有42例CLL患者入组，其中2例患者因诱导治疗周期≤2个而根据方案预设被排除在分析人群之外。40例可分析患者的中位年龄为64岁，其中32.5%的患者为女性。所有入组患者均为R/R CLL，既往中位治疗线数为1线。其中，18例（45%）患者曾接受BTKi治疗，7例（17.5%）曾接受维奈克拉治疗，而5例（12.5%）则接受过上述两种药物的治疗。在遗传学特征方面，15例（37.5%）患者存在del(17p)/TP53突变，31例（77.5%）患者为IGHV未突变型。在38例可评估的患者中，19例（50%）患者具有复杂核型。治疗方面，19例（47.5%）患者接受了苯达莫司汀减瘤治疗，37例（92.5%）患者完成了6个周期的诱导治疗，19例（47.5%）患者已根据MRD指导停止了维持治疗，另有2例患者因不良事件（AE）提前终止了维持治疗。

在中位观察时间为21.5个月时，研究共报告了445起AE，其中90起AE为CTC 3-4级。2例患者发生了致命性AE（分别为COVID-19和继发于COVID-19的真菌性肺炎）。研究中最常见的AE包括COVID-19（26例）、腹泻（15例）、输液相关反应（15例）、血小板减少症（14例）、恶心（12例）、疲劳（12例）和中性粒细胞减少症（12例）；最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少症（10例）、COVID-19（9例）、血小板减少症（7例）和肺炎（5例）。研究者观察到2例患者发生了≥3级的心脏AE，其中1例为3级非ST段抬高型心肌梗死，另1例患者有房颤病史，发生了2次3级心房颤动。

在最终分期评估时，所有患者均获得缓解，其中21例（52.5%）患者在外周血中达到了uMRD状态。许多患者的缓解程度随时间推移而加深，研究期间共有34例（85%）患者实现了外周血uMRD。在伴有TP53异常的CLL患者以及既往接受过维奈克拉和/或BTKi治疗的患者中，uMRD率相似，均为80%。研究估计的18个月无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为96%和96.8%。对于伴有TP53异常的患者和经BTKi/维奈克拉预治疗的患者，18个月的PFS率同样表现优异，分别为100%和90%。研究期间，有2例患者出现了符合iwCLL标准的疾病进展，但至今尚无患者需要开始后续治疗。在22例达到uMRD并停止治疗的患者中，仅1例患者在随访期间出现MRD复发（≥10⁻⁴）。

研究对281份配对的血液/血浆样本进行了系列MRD（FCM）和ctDNA（ddPCR）评估。结果显示，在最终分期时，8例通过FCM达到uMRD的患者其血浆中仍可检测到VDJ ctDNA，而4例ctDNA检测阴性的患者在FCM上仍为MRD阳性。此外，除了1例患者在治疗结束后11个月出现PLCG2_S707F突变外，研究通过ddPCR并未观察到新的已知耐药突变（尤其是在BTK、BCL2基因上）的获得。

该研究结论认为，对于富集了BTKi和/或维奈克拉经治的R/R CLL患者群体，采用泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗的限时、MRD指导的三药联合方案能够诱导深度缓解。该方案的安全性良好，除COVID-19外，感染性AE发生率较低，心脏毒性亦罕见。

专家点评

沈建箴教授

福建医科大学附属协和医院

二级教授博导医学博士
福建协和医院淋巴瘤首席专家
福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
福建省海医会名医联谊会会长
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：CLL2-BZAG研究是一项具有临床指导意义的试验，其成功挑战了当前R/R CLL治疗领域的主要难题，为临床实践提供了重要启示。该研究的价值在于，其证实了泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗（ZVO）这一强效三药联合方案，能够为富集了del(17p)/TP53突变、BTKi/维奈克拉经治等多种高危因素的难治CLL患者群体带来深度缓解，其中85%的患者实现了MRD阴性，从而有望树立新的疗效标杆。

更为重要的是，该研究引领了CLL个体化治疗的新范式，其采用的MRD指导下的“限时治疗”策略，即“达标即停”，被证明是安全且可行的，近半数CLL患者在实现深度缓解后成功停药且复发率较低，这不仅减轻了患者长期服药的毒性与经济负担，也为实现“无治疗缓解”这一理想目标提供了坚实证据。

此外，该方案整体安全性可控，特别是新一代BTKi泽布替尼的应用带来了良好的心血管安全性，增强了方案在真实世界应用的普适性。同时，研究中未观察到新的关键耐药突变的出现，强烈提示该联合方案通过快速深度清除肿瘤负荷，有效压制了耐药克隆的产生，这为未来将此类高效联合方案前移至更早线治疗，以期达到根除疾病的目标指明了极具前景的方向。

参考文献

Moritz Furstenau, Adam Giza, Christof Schneider, Eugen Tausch, Sandra Robrecht, Matthias Ritgen, Jörg Bittenbring, Holger F. Hebart, Björn Schöttker, Anna Lena Illert, Ullrich Graeven, Andrea Stoltefuss, Bernhard Heinrich, Robert Eckert, Anna-Maria Fink, Janina Stumpf, Florian Simon, Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Petra Langerbeins, Fanni Kleinert, Jonathan Weiss, Karl-Anton Kreuzer, Anke Schilhabel, Monika Brüggemann, Barbara F. Eichhorst, Stephan Stilgenbauer, Michael Hallek, Paula Cramer; MRD-Guided Zanubrutinib, Venetoclax and Obinutuzumab after an Optional Debulking with Bendamustine in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Primary Endpoint Analysis of the Phase 2 CLL2-Bzag Study. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 1897. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2023-173707

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-王雅婷